复方1区 | 逍遥散通过调节肠道菌群与代谢及P2X7R/NLRP3炎性小体改善脑卒中后抑郁小鼠的抑郁样行为

【写在前面】：本期推荐的是由暨南大学江门市中医医院合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示逍遥散通过调节肠道微生物群和微生物代谢及P2X7R/NLRP3炎性小体改善脑卒中后抑郁小鼠的抑郁样行为。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

背景：中风后抑郁症（PSD）是中风最常见的并发症，据报道与肠道微生物群失衡有关。临床上，逍遥散（XYS）可以缓解抑郁症患者的抑郁症状。然而，现有文献并未提供足够的证据来确定XYS是否可以通过调节肠道微生物群来缓解这些症状。

目的：本研究旨在探讨XYS通过调节肠道菌群和微生物代谢来改善抑郁症小鼠抑郁样行为的潜在机制。

实验设计：作者首先评估XYS对PSD小鼠行为的影响，并评估了XYS对肠道微生物群的组成和代谢、P2X7和NLRP3的蛋白表达水平以及相关炎症因子的影响。此外，通过对接受XYS处理的粪便细菌的PSD小鼠进行粪便微生物群移植（FMT），进一步阐明了肠道菌群紊乱、PSD的发病和XYS干预效果之间的关系。

方法：为了研究XYS对行为异常的改善作用，并阐明肠道菌群调节在XYS改善患病小鼠的PSD中的重要作用，作者通过构建PSD小鼠模型、行为测试、HE染色、超结构形态学、酶联免疫吸附试验、蛋白质印记、16s RNA测序、代谢组学分析和FMT实验进行验证。

结果：口服XYS可有效缓解PSD小鼠的抑郁样行为，并修复受损的结肠内膜。XYS抑制PSD小鼠血清和海马中的炎症因子，调节结肠和海马中P2X7和NLRP 3蛋白表达水平。此外，XYS还恢复了PSD小鼠的肠道微生物群并调节了肠道代谢物，有效减少了Ligullacoccus，Streptococcus和Staphylococcus等微生物的丰度，同时显着增加了Faecalibaculum，Allobaculum和Monolobus等微生物的丰度。此外，XYS还有效调节对羟苯甲酯、丙戊酸和双硫仑等肠道代谢物。更重要的是，来自PSD模型的粪便移植在正常小鼠中重现了抑郁样行为，而XYS-FMT有效减轻了SD小鼠中的抑郁样行为。

结论：XYS通过调节肠道微生物群和微生物代谢以及调节P2X7R/NLRP 3炎症体来改善患有抑郁症的小鼠的抑郁样行为。

图文摘要

【前言】

脑卒中是世界范围内最常见和最严重的神经系统疾病之一，也是一个紧迫的公共卫生问题。脑卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是脑卒中最常见的并发症，其特征是脑卒中后出现以抑郁情绪为标志的情绪障碍和伴随的躯体症状，严重时容易导致自残和自杀等不良后果。在临床上，PSD的特点是其高发病率，实质性危害和高误诊率，都对患者的康复和生活质量产生严重的影响。以前的研究主要集中在脑缺血的认知后果，而在很大程度上忽视了情绪障碍，然而，在这一领域的潜在分子机制和潜在的治疗干预措施的理解仍然显着有限。因此，深入研究PSD的发病机制，制定有效的治疗策略具有重要意义 。

随着宏基因组学技术和神经免疫学的发展，利用微生物群-肠-脑（MGB）轴治疗PSD的潜力越来越受到人们的关注，许多研究表明肠道微生物群及其代谢产物在PSD的发病中起着关键作用。值得注意的是，在PSD患者和健康个体之间观察到肠道微生物群的丰度和多样性的显著差异，跨越门、科和属分类水平。此外，氧化三甲胺、短链脂肪酸（SCFAs）和肠道微生物群的其他代谢产物的水平与PSD患者的神经功能、抑郁症状和卒中预后显著相关。SCFAs已被报道可以恢复肠上皮屏障的完整性，改善卒中预后，并有效缓解PSD患者的抑郁症状。此外，粪便微生物群移植（FMT）已被发现可有效修复PSD大鼠的血脑屏障，改善神经功能，缓解抑郁症状。

免疫调节是肠道微生物群对中枢神经系统（CNS）发挥调节作用的关键机制之一，P2X7R/NLRP 3信号通路是参与炎症反应调节的基本机制。P2X7 R是一种嘌呤受体通道，广泛表达于脑和肠的小胶质细胞膜上，在协调炎症反应中起着关键作用。研究表明，细胞损伤期间大量ATP释放可激活P2X7R，从而诱导NLRP 3炎性体的形成。这种激活随后促进炎症细胞因子白细胞介素（IL）-1β的分泌，最终引发炎症反应。有趣的是，P2X7R介导的信号通路在抑郁症的病理生理学中起着至关重要的作用，通过抑制大鼠海马和额叶皮质中P2X7R的表达可以引起抗抑郁样作用。此外，P2X7R拮抗剂不仅减轻脑缺血后促炎性细胞因子的产生和分泌，而且增加缺血后神经元存活率。

中药具有多途径、多靶点、不良反应少等优点，在PSD的治疗中发挥着越来越重要的作用。逍遥散出自宋代《太平惠民和剂局方》，由八味药材组成，包括柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、生姜、薄荷、炙甘草。临床上常与西药、针灸等治疗方法联合应用，以缓解PSD症状，疗效显著，对XYS治疗PSD的Meta分析表明，XYS可显著改善PSD患者的抑郁症状，促进神经功能恢复，提高患者的日常活动能力。然而，目前对XYS机制的研究主要是研究其在轻中度抑郁症中的治疗作用，包括神经炎症调节，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调节，肠道微生物群相互作用和神经可塑性增强等。在研究XYS治疗PSD的机制时，目前还没有研究表明XYS是否可以通过调节肠道微生物群、P2X7R/NLRP 3途径或相关炎症因子来影响PSD。

本研究评估了XYS对抑郁症状、肠道微生物群的结构和代谢、P2X7和NLRP 3的蛋白表达水平以及相关炎症因子的影响。通过对XYS处理粪便细菌的SD小鼠进行FMT，进一步阐明肠道菌群失调与SD的关系以及XYS的干预作用。总而言之，这项研究旨在帮助了解XYS在改善神经功能和与PSD相关的抑郁症状方面的治疗潜力。

【结果部分】

1.XYS的UHP指纹图谱分析及XYS成分的鉴定。

2.XYS有效减轻了脑白质损伤小鼠的抑郁样行为。

3.XYS修复SD小鼠受损的结肠内膜并减少结肠炎，抑制血清中的炎症因子，调节SD小鼠结肠中的P2X7R/NLRP3信号途径。

4.XYS抑制抑郁症小鼠海马和内侧前额叶皮质中的炎症因子并调节P2X7R/NLRP3信号途径。

5.XYS重建PSD小鼠肠道菌群。

6.XYS调节PSD小鼠肠道代谢产物。

7.肠道菌群与生化指标的相关性分析。

8.XYS-FMT能有效减轻PSD小鼠的抑郁样行为。

【结论与讨论】

总之，PSD疾病的发生和发展与肠道微生物群的结构和代谢以及P2X7R/NLRP3信号途径和炎症因子密切相关。XYS可以通过调节肠道细菌代谢、P2X7R/NLRP3信号途径和炎症因子的表达来减少炎症并保护肠内膜，最终有助于治疗PSD。

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