Immunity｜持续而有限的抗原提呈促进“无助”CD8+ T细胞记忆性的可逆缺陷

撰文 | 风

急性感染的初次免疫反应是一种涉及多种组织和细胞的生物过程，以清除病原体并建立有效的免疫记忆。近些年来，CD4 + T细胞对CD8 + T细胞的辅助作用以及本身的细胞毒作用得到重视和研究（详见BioArt报道 ： ； ； ）【1-3】。值得注意的是，部分病原微生物的感染如流感病毒、单核细胞增多性李斯特氏菌、淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒和天花病毒等的CD8 + T细胞反应被认为并不依赖CD4 + T细胞的辅助【3】。尽管似乎具有正常的效应能力，但缺乏CD4 + T细胞辅助（无助）的记忆性CD8 + T细胞（memory CD8， Tmem ）对病原微生物的再次感染反应较差【4-6】。因此，这些研究认为初次免疫时缺乏CD4 + T细胞辅助CD8 + T细胞引起Tmem的功能障碍【7-9】，但潜在的生物学机制仍然不明确。

近 日 ， 美国西奈山伊坎医学院免疫系 Dirk Homann 团队 在Immunity上发表了文章 Prolonged but finite antigen presentation promotes reversible defects of ‘‘helpless’’ memory CD8 + T cells 。 该研究发现急性感染中缺乏CD4 + T细胞辅助的CD8 + T细胞记忆缺陷是可逆的，并强调延长的抗原提呈是这种CD8 + T细胞记忆可逆缺陷的重要决定因素 。

淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）armstrong病毒株感染小鼠8-10天后以CD8 + T细胞 依赖方式恢复，且此过程似乎与CD4 + T细胞无关【10】。因此，作者通过TCR转基因P14 CD8 + T细胞过继至C57BL/6构建嵌合鼠，随后给予IL-4中和抗体（无CD4 T辅助，无助）或者对照抗体（CD4 T辅助）和LCMV armstrong病毒株感染造模，以此评估CD8 + T细胞的记忆性和效应性。分析显示两组效应性CD8 T细胞（effector CD8 T cell， Teff ）数量动力学和表型并无差异。然而，当分离富集上述两组小鼠P14 Tmem并过继给C57小鼠后再次给予病毒感染，发现这种“无助” Tmem的再次响应能力明显缺陷。进一步分析发现，这种“无助”P14 Tmem相对高表达终末效应分子如CX3CR1、KLRG1、KLRC1、CD43和CD54；而对照组Tmem则高表达记忆相关分子如CD27、CD62L、CD127、CXCR3、CCR7、Ly6C、Ly6A/E和Slamf6。此外，“无助”Tmem高表达T-bet而低表达TCF1和FOXO1。这些结果均提示 无CD4 T辅助的CD8 Tmem处于“未成熟”状态。 随后，作者延长观察时间评估“无助”CD8 + Tmem长期命运。期间，细胞数量和表型监测发现相比于CD4辅助的P14 CD8 + T细胞，“无助”CD8 + Tmem的数量和发育轨迹并无差异，只是成熟时间显著延长，两组差异最明显在感染后120天。此外，作者分离对照和延迟成熟的“无助”P14细胞在体内外再刺激发现两组增殖和效应指标检测均无差异，表明“无助”CD8 + Tmem功能上同样可以进一步成熟。这些数据均表明 无CD4 T辅助的CD8 Tmem仍具有成熟潜力但发育存在延迟，且其记忆和功能的缺陷是暂时而非终末。

随后，scRNA-seq分析急性感染的对照和“无助”Teff，鉴定5种亚群，包括“activated”、“cycling I”、“cycling II”、“cytotoxic”和“记忆前体，memory precursor（MP）”。尽管两种Teff各个亚群的转录组差异不大，但“无助”Teff倾向于MP而非效应亚群分化。过继实验提示“无助”CD8 + T细胞记忆缺陷与效应后宿主环境有关，例如炎症和/或延长的抗原存在时间。紧接着，作者通过高敏感性检测发现无CD4辅助宿主中病原抗原呈递时间显著延长。这种延长的抗原存在驱动“无助”Tmem的不成熟，但该不成熟是可逆的，去除相应的抗原则会使“无助”Tmem恢复缺陷的记忆和效应反应功能。

综上所述，这 项 研究 揭示急性感染中无CD4 + T细胞辅助的CD8 + T细胞记忆功能缺陷是由延迟的抗原提呈驱动的可逆过程。该发现为CD8 + T细胞记忆性提供新的理解，同时也为疫苗的效应优化尤其是在免疫力低下个体引入更多的思考。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.025

制版人：十一

参考文献

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10. A, Rahemtulla., W P, Fung-Leung., M W, Schilham., T M, Kündig., S R, Sambhara., A, Narendran., A, Arabian., A, Wakeham., C J, Paige., R M, Zinkernagel.(1991). Normal development and function of CD8+ cells but markedly decreased helper cell activity in mice lacking CD4.Nature, 353(6340), 0. doi:10.1038/353180a0

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