靶向两种异常蛋白，可逆转帕金森病？

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帕金森病可以真正意义上得到治疗、逆转吗？学界为此努力了数十载，眼下我们在一些动物实验中看到了干预帕金森病的生物学机制从而改善甚至逆转疾病的可能。

两项最新研究针对有帕金森病倾向的基因编辑小鼠，以两种药物疗法对其体内的两种异常蛋白质施加影响，都得到了令人惊喜的疗效。这些成果为人类疗法的研发铺平了道路。

当前全球有近千万人受帕金森病困扰。这种神经退行性疾病会使病人大脑中生成多巴胺的细胞逐渐死亡，导致震颤、肌肉僵硬、动作迟缓及平衡障碍等症状。

根据调查统计，每名帕金森病患者每年需为治疗支出约1万美元的直接与间接医疗费用。不过相关治疗手段目前仍十分有限，更遑论治愈了。

过去几十年间，科学界一直探索该疾病的诱因以求改善患者症状甚至预测发病，并且找到了一些有逆转病症的潜力的实验性疗法。

据《英国医学杂志》(British Medical Journal)发布的预测数据，到2050年全球帕金森病例数可能突破2500万，较2021年增长112%。

补充铜元素

让失效的保护蛋白恢复功能

悉尼大学医学院教授凯·达布尔(Kay Double)专注研究帕金森病的生物学机制。

2017年，他与同事首次在帕金森病患者体内发现一种异常蛋白质SOD1。正常情况下，此蛋白作为抗氧化酶发挥作用，能保护脑细胞免受自由基损害，但病患体内的SOD1蛋白发生了变异，不仅丧失其保护功能，还会在大脑中积聚并造成神经元损伤。

自由基是含氧的高活性分子，若未被有效中和会导致细胞退化。人体会通过自然代谢过程产生自由基；饮食、吸烟和环境污染等外部因素也可诱发其生成。

基于2017年的发现，研究团队又展开更多实验并进一步认识到，补充脑部铜元素或许是延缓甚至逆转帕金森病症状的有效方法（铜元素对SOD1蛋白的功能至关重要）。由此，他们决定评估一种名为CuATSM的药物的疗效——此药专为穿透血脑屏障、将铜元素直接递送至脑组织而设计。

2025年6月，达布尔等人于《神经病理学通讯》(

Acta Neuropathologica Communications

第一阶段旨在确定可诱发大脑反应的最佳药物剂量。团队连续3周每天给27只8周龄野生型小鼠注射CuATSM，随后测量其组织中铜及其他金属元素的浓度。数据显示，每公斤体重对应15mg剂量的给药方式能最有效提升脑部铜元素水平。

在第二阶段实验中，研究人员将该剂量应用于10只经过基因改造、会出现帕金森样症状的小鼠。小鼠被分为两组：一组连续3个月每日接受CuATSM治疗，另一组则接受不含活性成分的安慰剂。

实验结果显示：安慰剂组小鼠的运动能力出现退化，接受铜补充剂治疗的小鼠则未有此类异常。治疗似乎纠正了其SOD1蛋白的功能障碍，令保护特性得以恢复；此外，小鼠大脑黑质区域的多巴胺神经元得到了保护。

黑质对于运动控制、协调性、学习能力和某些认知功能都至关重要。

达布尔表示：“所有接受治疗的小鼠都表现出运动能力的显著改善。结果超出我们预期。通过进一步研究，这种基于CuATSM的治疗方法有望真正延缓人类帕金森病的进展。”

不过也有专家提醒，帕金森病相当复杂，单一治疗可能效果有限，需要多种疗法联合干预。

抑制过度活跃的酶

重启多巴胺能神经元与纹状体间的通信

斯坦福大学的最新成果或可为达布尔团队提供补充。

神经科学家苏珊娜·普费弗(Suzanne Pfeffer)长期致力于回答这样一个问题：帕金森病患者中有一类亚型存在神经元通信障碍，该亚型的病症与LRRK2基因突变有关——LRRK2基因负责产生同名的LRRK2酶。那么，是否可以通过某些方法干预LRRK2基因突变以修复患者的神经元通信障碍呢？

上述亚型病例的基因突变会导致其LRRK2酶过度活跃，进而改变脑细胞结构，破坏多巴胺能神经元与纹状体神经元之间的信号传导（纹状体是一个与运动、动机和决策相关的深层脑区）。

据统计，约25%的帕金森病例源于遗传因素，其中LRRK2基因突变是最常见的类型之一。普费弗(Suzanne Pfeffer)与同事在其最新报道的研究中提出，抑制帕金森病人LRRK2酶的过度活跃或可稳定病情，尤其对于在早期阶段就发现问题的患者而言。那该怎么抑制呢？

研究团队针对基因改造小鼠开展实验。这些小鼠都表现出LRRK2酶过度活跃以及帕金森病早期症状，其中一部分被分入实验组，连续2周接受化合物MLi-2的治疗，该物质能结合LRRK2酶并降低其活性。

不过普费弗等人未在第一阶段实验中观察到显著变化。他们原本将问题归因于被检测的神经元以及支持神经元功能的神经胶质细胞已经成熟，且不处于细胞分裂阶段。但后来根据过往文献提示——即便成熟神经元也可能基于睡眠-觉醒周期再生初级纤毛——他们认为抑制剂MLi-2还是具备治疗潜力的。

初级纤毛是从细胞表面延伸出来的一种微小、类似天线的纤毛状结构，负责细胞间通信功能。

于是研究团队把治疗周期延长到3个月。实验结束后发现，基因改造小鼠纹状体内具有初级纤毛的神经元和胶质细胞的比例，已与未携带突变的健康小鼠相当。

初级纤毛结构的修复成功重启了多巴胺能神经元与纹状体之间的通信。此前LRRK2酶的过度活跃影响到神经递质，进而减少了受神经递质诱导的神经保护因子生成；通信重启后，神经保护因子水平恢复至健康大脑的水平。此外，多巴胺能神经末梢的密度标记物增加了一倍，似乎表明先前受损的神经元得到修复。

普费弗表示：“实验结果虽然来自啮齿动物，但我们从中看到帮助人类患者稳定甚至逆转病情的希望。针对LRRK2酶的MLi-2疗法在修复帕金森病变的神经回路活动方面潜力巨大。目前有数项关于LRRK2酶抑制剂的临床试验正在开展，我们期待小鼠实验成果转化应用于人类。”

研究团队也强调，要最大限度发挥该疗法的效果，识别帕金森病早期症状是关键。这些症状可能在特征性震颤出现的十五年前就已显现。研究人员希望LRRK2基因突变携带者应当尽早开始治疗。

下一步工作将是评估其他非LRRK2突变相关的帕金森病亚型是否也可受益于此疗法。

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