上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
三阴性乳腺癌 （TNBC）有着转移率高、预后差、患者生存率低等特征，是最具侵袭性和最致命的乳腺癌亚型，其缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），以及人表皮生长因子受体2（HER2）这几个乳腺癌治疗靶点，也因此得名。探究驱动三阴性乳腺癌（TNBC）发展的分子通路并确定具体的治疗靶点，是三阴性乳腺癌研究中一项紧迫且具有挑战性的任务。
越来越多的证据表明，环状 RNA（circRNA）和长链非编码 RNA（lncRNA）等非编码 RNA 能够编码具有功能的多肽/蛋白，这些非编码 RNA 编码的多肽/蛋白对生理和病理具有重要的调控作用。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，一些由非编码 RNA 编码的多肽已被确认参与了一些关键的致癌过程（包括肿瘤生长、转移扩散以及治疗耐药性的形成）。这表明非编码 RNA 的编码功能为发现三阴性乳腺癌特异性治疗靶点提供了宝贵的资源。
2025 年 7 月 9 日，昆明医科大学陈策实教授、中山大学附属第一医院张弩教授、中国科学院昆明动物研究所蒋德伟研究员等在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：A novel peptide 66CTG stabilizes Myc proto-oncogene protein to promote triple-negative breast cancer growth 的研究论文。
该研究证实，在三阴性乳腺癌（TNBC）中，一种由lncRNA编码的多肽——66CTG，通过稳定爱蛋白 c-Myc，促进癌症发展。这项研究不仅为三阴性乳腺癌的诊断和治疗找到了一个新的、潜在生物标志物和潜在治疗靶点，而且阐明了 c-Myc 在三阴性乳腺癌中过表达的机制。
三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中恶性程度最高的亚型，缺乏可靠的诊断和治疗靶点。非编码 RNA（ncRNA）编码产物有望满足这一未被满足的需求。
在这项最新研究中，研究团队通过分析已报道的核糖体 RNA 测序数据，并结合 TCGA、ORFfinder 和 SmProt 数据库，鉴定出了一种在三阴性乳腺癌（TNBC）中表达上调的 lncRNA——CDKN2B-AS1，其通过 CUG 起始翻译编码一个 66 个氨基酸的多肽。研究团队通过 CRISPR-Cas9 基因编辑和质谱分析证实了这一多肽在三阴性乳腺癌细胞中的内源性表达，并将其命名为66CTG。
研究团队进一步证实，66CTG 能够独立于其来源的 RNA 发挥功能，通过稳定 c-Myc 蛋白并增强细胞周期蛋白 Cyclin D1 的转录，促进三阴性乳腺癌细胞的增殖以及三阴性乳腺癌异种移植肿瘤的生长。对 89 例临床三阴性乳腺癌患者石蜡样本进行免疫组化检测，结果显示 66CTG、c-Myc 和 Cyclin D1 的表达水平呈正相关。
从机制上来说，在细胞分裂 G1 期后期，66CTG 通过与 FBW7α 的竞争性相互作用稳定了 c-Myc，而 FBW7α 作为一种 E3 连接酶，通过识别 66CTG 的 CPDS56/S60 基序介导其泛素化和降解。
总的来说，这些研究结果表明 66CTG 有可能被开发为三阴性乳腺癌诊断和治疗的靶点。该研究还揭示了一条调控轴—— 66CTG 通过与 FBW7α 相互作用来稳定 c-Myc，为三阴性乳腺癌中 c-Myc 的过表达提供了新的机制解释。同时过表达 66CTG、c-Myc 和 Cyclin D1 的患者可能会从靶向信号轴的治疗中获益。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02298-5
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