JCI丨陈航姿、吴乔、邓贤明、李福男合作发现cGAS被激活且胞内pH降低可诱导细胞焦亡

细胞焦亡（ Pyroptosis ）是一种程序性细胞死亡形式，其由 Gasdermin 蛋白家族的成员介导，这些成员会发生剪切从而产生负责细胞膜穿孔的 N 端结构域，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。 cGAS-STING 信号通路是先天免疫的关键调控因子，并与抗肿瘤免疫应答密切相关。目前， STING 激动剂单独或与免疫检查点阻断疗法联用正作为新型抗癌疗法接受临床评估。然而，通过调控该通路直接诱导肿瘤细胞死亡的机制仍不清楚。

近日 ，厦门大学生命科学学院陈航姿、吴乔、邓贤明以及 厦门大学药学院李福男课题组合作在The Journal of Clinical Investigation杂志发表题为cGAS activation converges with intracellular acidification to promote STING aggregation and pyroptosis in tumor models的研究论文。该研究发现当cGAS被激活且胞内pH降低时，细胞将发生非经典cGAS-STING通路依赖性细胞焦亡。

研究团队通过筛选 发现 能快速诱导 肿瘤 细胞焦亡的小分子化合物 十二烷基 6- 羟基 -2- 萘酸酯（ DHN ） 。 机制研究表明， DHN 通过 促进 Caspase-8 介导的 GSDME 剪切触发细胞焦亡。随后，团队合成光敏探针 DHN-P ，结合点击化学技术证实 DHN 直接靶向线粒体蛋白 CypD 。进一步研究发现， DHN 可诱导线粒体通透性转换孔（ mPTP ）持续开放，促使线粒体 DNA （ mtDNA ）释放至胞质并与 cGAS 结合，引发其相分离，进而 生成 cGAMP 激活 STING 。出乎意料的是，被激活的 STING 并未遵循经典通路从内质网转运至高尔基体，而是在内质网上形成点状聚集体。通过内质网分离纯化实验发现， DHN 处理后的内质网显著富集 Caspase-8 和 GSDME 。 电镜、 免疫荧光、邻近标记及 Triton X - 100 不溶组分分离等实验 进一步证实， STING 在内质网上聚集 ，从而 为 Caspase-8 剪切 GSDME 提供了平台。

那么 DHN 处理下， STING 为何无法转运至高尔基体？ 深入机制研究表明， DHN 可诱导胞内酸化，激活 PERK 激酶，进而磷酸化 STING 的 Ser345 和 Ser358 位点。 该 修饰促进 与 cGAMP 结合的 STING 发生 多聚， 导致 其滞留在内质网并形成 内质网 -STING 聚集体 ，最终诱导 非经典 cGAS-STING 通路 依赖性细胞焦亡 。值得注意的是，在降低胞内 pH 的同时 激活 cGAS ， 同样可诱导 细胞焦亡 ，证实 了 该机制的普适性。

在动物模型中， DHN 展现出显著的抗肿瘤效果：不仅能抑制裸鼠移植瘤生长，对黑色素瘤皮下移植瘤和肝原位移植瘤也具有显著治疗效果，同时伴随抗肿瘤免疫增强且无明显毒副作用。

非经典 cGAS-STING 通路 调控 细胞焦亡机制 模式图

本研究阐明： 1 ） DHN 通过靶向 CypD 诱导 mPTP 持续开放，促使 mtDNA 释放并 激活 cGAS ； 2 ） DHN 引发的胞内酸化激活 PERK 介导的 STING 磷酸化 ，促进 STING 形成聚集体，为 Caspase-8/GSDME 提供作用平台。更重要的是，该研究揭示了 cGAS-STING 通路的非经典功能——当 cGAS 被激活且胞内 pH 降低时，可诱导 GSDME 依赖性细胞焦亡。该研究不仅拓展了我们对细胞焦亡调控网 络的认识，更为肿瘤治疗提供了新靶点和先导化合物。

厦门大学 陈航姿 教授、 吴乔 教授 、 李福男教授 和 邓贤明 教授 为本文的 共同 通讯作者。厦门大学博士生 肖力 、 博士后艾元立、博士生米香宇、 硕士生 梁涵 和 博士生 支祥 为本文的共同第一作者。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/188872

制版人：十一

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