乳腺癌治疗新武器！南方医科大学团队发现抑制自噬的关键生物标志物

【导读】自噬与肿瘤的发生、进展和转移密切相关。然而，DHX9是否调节乳腺癌（BC）中的自噬缺陷尚不清楚。

近日，南方医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“DHX9-mediated epigenetic silencing of BECN1 contributes to impaired autophagy and tumor progression in breast cancer via recruitment of HDAC5”，本研究中，研究人员发现DHX9 在乳腺癌细胞和组织中的表达常常升高，这表明预后不良。DHX9 表达增强会刺激乳腺癌细胞的活力和运动能力。同时，DHX9 表达降低在体外和体内均能延缓肿瘤的发展。后续研究揭示，DHX9 敲低会抑制 mTOR 信号通路的激活，并通过促进乳腺癌细胞中自噬体的形成来加速自噬流。从机制上讲，DHX9 占据 BECN1 近端启动子并抑制其转录。DHX9 介导的 BECN1 抑制需要组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性。HDAC5 被招募到细胞核中，并与 DHX9 在 BECN1 启动子处共定位，介导组蛋白 H3 的去乙酰化，最终抑制 BECN1 转录。尤其是，DHX9 敲低的肿瘤抑制作用可通过 BECN1 下调而逆转。总之，此前未被认识到的 DHX9 在介导 BECN1 表观遗传沉默中的作用，而 BECN1 对自噬和肿瘤发生至关重要，这突显了其作为乳腺癌有效生物标志物以及潜在治疗候选药物的潜力。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07847-y#Sec13

研究背景

01

目前，乳腺癌（BC）在全球女性中的发病率和死亡率均居首位。乳腺癌的预后在不同的诊断阶段、分子亚型和其他临床病理特征方面表现出高度异质性。局部区域阶段肿瘤的 5 年生存率可达 79% - 99%，但远处转移阶段则降至 24% - 39%。在分子亚型中，激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性乳腺癌的生存概率最高（89% - 96%），而三阴性乳腺癌（TNBC）的生存概率为 73% - 81%。手术联合辅助治疗仍是乳腺癌治疗的核心。包括内分泌治疗、靶向治疗和新型药物（细胞周期抑制剂、免疫疗法）在内的精准治疗手段已改善了治疗效果。然而，分子异质性、机制不明以及耐药性等问题仍构成重大挑战。

DHX9 敲低在体外和体内均抑制肿瘤发生

02

为了阐明 DHX9 对乳腺癌细胞恶性表型的影响，研究人员通过瞬时转染在 MCF7 和 MDA-MB-231 细胞中过表达或敲低 DHX9，并通过蛋白质印迹法验证了转染效率。采用 CCK8、克隆形成和 EdU 检测法评估细胞增殖能力。正如预期的那样，DHX9 敲低显著抑制了细胞生长并减少了克隆数量。同样，EdU 检测证实了在乳腺癌细胞中 DHX9 的缺失阻碍了细胞增殖。相反，DHX9 过表达促进了细胞活力并增加了克隆数量。然后，为了评估 DHX9 对细胞侵袭和迁移的潜在影响，研究人员进行了迁移实验。正如预期的那样，DHX9 敲低降低了细胞侵袭和迁移能力，而 DHX9 过表达则产生了相反的效果。

DHX9 敲低会损害体外和体内乳腺肿瘤的生成

为了进一步在体内确认 DHX9 的致癌功能，研究人员将稳定转染了 shCtrl 或 shDHX9 质粒的 MDA-MB-231 细胞注射到裸鼠右侧第四乳腺脂肪垫中，以建立异种移植裸鼠模型。采用蛋白质印迹法验证这些敲低细胞系的有效性。如预期的那样，DHX9 敲低明显降低了肿瘤的生长、体积和重量。然而，两组均未观察到明显的转移病灶（包括肝脏和肺部），且两组小鼠体重无显著差异。此外，研究人员记录了携带原位异种移植肿瘤的小鼠的存活时间，并采用 Kaplan-Meier 法进行数据分析。结果表明，DHX9 抑制显著延长了肿瘤携带小鼠的存活时间。此外，在 DHX9 敲低的肿瘤中，免疫组化显示 DHX9 和 Ki-67 的表达显著降低，而裂解的半胱天冬酶-3 水平升高。

总之，研究人员证明了 DHX9 在乳腺癌的发展中起着致癌作用，这可能是对抗乳腺癌侵袭性行为的一个有前景的治疗靶点。

参考资料：https://www.nature.com/articles/s41419-025-07847-y

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