韩宝惠教授牵头AUTOMAN研究见刊Lung Cancer，奥希替尼联合安罗替尼为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗再拓新局

前言

近年来，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，极大地改变了EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗格局，为患者带来10.2~22.2个月的无进展生存期（PFS）1。然而大多数患者会因EGFR-TKIs耐药性而出现疾病进展，尽管EGFR TKI联合化疗作为延缓耐药新策略已取得重要进展，但部分患者对化疗耐受性不佳，亟需探索更为安全、有效的治疗方案。在此背景下，上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠教授团队开展了一项前瞻性、单臂、探索性AUTOMAN研究，旨在明确奥希替尼联合安罗替尼的无化疗口服治疗方案一线治疗EGFR突变的晚期或转移性NSCLC的疗效及安全性1。

近期，该研究结果正式发布于Lung Cancer，数据显示奥希替尼联合安罗替尼可为该类患者带来31.5个月的PFS和74.3%的3年总生存（OS）率，且安全性可控1。值此之际，医脉通特邀韩宝惠教授以研究者视角深度解读研究数据，并围绕EGFR突变晚期NSCLC治疗策略优化分享独到见解。

AUTOMAN研究解读

研究设计

临床前研究显示，血管内皮生长因子（VEGF）水平升高与EGFR-TKI获得性耐药相关2。针对EGFR和血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路的双重阻断策略，为可延缓EGFR-TKIs耐药带来重要探索方向。前瞻性、单臂、探索性AUTOMAN研究积极开展，研究设计分为剂量递增（A）和剂量扩展（B）两阶段，以主要明确奥希替尼和安罗替尼的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）及客观缓解率（ORR）。次要终点包括联合治疗的安全性、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、PFS和OS1。

图1 AUTOMAN研究设计

研究结果

该研究共纳入25例既往未经治疗的EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者（A阶段：12例；B阶段：13例），接受奥希替尼（80mg QD）联合安罗替尼（8mg、10mg或12mg QD，第1天至第14天给药，每21天为一个周期）治疗。患者的中位年龄为59岁（38-77岁），96%（N=24）的患者ECOG PS评分为1分，56%（N=14）携带19del突变，24%（N=6）在基线时伴脑转移1。

表1 AUTOMAN研究患者基线特征

在审查安全性数据后，研究明确RP2D为奥希替尼（80mg QD）和安罗替尼（12mg QD）。疗效数据显示，全分析集（FAS）人群（N=25）中确认的ORR为60%（95%CI 38.7%-78.9%），DCR为88%（95%CI 68.8%-97.5%）；中位肿瘤缓解深度为-41.6%（95% CI，-57.1%至-26.3%)，DoR为32.3个月（95%CI，23.9个月-NE）1。在19例接受RP2D治疗且可评估疗效的患者中，ORR为52.6%（95%CI 28.9%-75.6%）；DCR为89.5%（95%CI 66.9%-98.7%）1。

图2 全分析集患者缓解情况：靶病灶的最佳变化百分比（左）和根据治疗时间的客观缓解（右）

截至2024年6月20日，中位随访时间为39.2个月，中位PFS为31.5个月（95%CI 17.9–NE），1年、2年和3年PFS率分别为77.4%、63.8%和31.9%。接受PR2D治疗的患者mPFS为29.7个月（95%CI 12.1个月-NE）。19Del和L858R突变患者的PFS数据相似，分别为30.5个月和34.4个月。中位OS尚未达到，3年OS率达74.3%；19Del和L858R突变患者的3年OS率分别为85.1%和60%1。

图3 全分析集患者PFS（左）和OS（右）生存曲线

安全性方面，奥希替尼联合安罗替尼的安全性整体可控可管理，≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率为32%，最常见TEAEs为血小板计数降低、腹泻、促甲状腺激素（TSH）升高和白细胞计数降低。此外，导致安罗替尼减量、中断和停药的TEAE发生率分别为52%、32%和24%；没有患者报告奥希替尼减量，导致奥希替尼中断或停药的发生率均为16%，无治疗相关的死亡。研究期间未发现新的安全性信号。

表2 全分析集患者安全性数据

研究结论

综上所述，奥希替尼联合安罗替尼在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中展现出良好的耐受性和抗肿瘤活性，这一口服无化疗方案为该类患者一线治疗策略优化开辟新思路。

专家点评

韩宝惠教授：EGFR突变作为晚期NSCLC最常见的致癌驱动因素，在亚裔NSCLC患者中发生率高达40%~45%1，如何持续提升该类患者的生存获益备受关注。随着EGFR-TKIs持续升级迭代，第三代EGFR-TKIs较第一代EGFR-TKIs展现出更优疗效与安全性，显著改善EGFR突变NSCLC患者生存及生活质量3。其中，奥希替尼基于FLAURA研究中优异数据4，已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗1。但在临床实践中，多数患者仍然会因为耐药而导致治疗失败。FLAURA 2研究进一步显示，奥希替尼联合化疗可为EGFR突变晚期NSCLC患者带来近30个月的中位PFS5。然而，部分患者对化疗耐受性较差；同时，化疗药物静脉注射的给药方式增加了联合治疗的复杂性。因此，临床上亟需安全有效且应用便捷的治疗方案，优化EGFR突变晚期NSCLC一线治疗策略。

基于既往大分子单克隆抗体贝伐单抗与第三代EGFR TKI联合治疗探索失败6，以及多靶点抗血管生成药物安罗替尼在ALTER-0303研究中所展现出的显著生存获益7，团队尝试探索奥希替尼联合安罗替尼的无化疗口服治疗方案一线治疗价值并开展AUTOMAN研究。在既往2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会8和2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会9上，AUTOMAN研究结果初步印证了奥希替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC具有良好耐受性及初步疗效。2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）10上AUTOMAN研究数据再度更新，且最新结果于近期正式发布于Lung Cancer1。结果显示，奥希替尼与安罗替尼联合治疗的mPFS高达31.5个月，数值上优于FLAURA研究中奥希替尼单药所带来的18.9个月mPFS，且与联合化疗方案PFS获益相近；同时，奥希替尼联合安罗替尼治疗的3年OS率提升至74.3%，有望为不耐受化疗的患者带来更为便捷的治疗新选择，开启EGFR突变晚期NSCLC治疗“去化疗”新时代。

韩宝惠 教授

• 中华肺癌学院执行主席

• 上海市领军人才，上海市优秀学科带头人

• 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任

• 上海市胸科医院药物临床试验机构主任

• 亚太医学生物免疫学会副会长及肿瘤分会主任委员

• 国务院津贴获得者

• 国家药监局（CFDA）审评专家

• CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委

• CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委

• 中国抗癌协会全国肿瘤临床协作中心专业委员会执行委员

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委

• 中华医师学会呼吸分会常委

• 上海市医学会肿瘤靶分子学会副主委

• 上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

• 中国医师学会肿瘤分会常委

参考文献：

[1] Yan B, Zhang B, Chu T, et al. Osimertinib combined with anlotinib as first-line treatment in advanced or metastatic NSCLC patients with EGFR mutation: a prospective, single arm, exploratory study. Lung Cancer. Published online June 18, 2025.

[2] L.A. Byers, J.V. Heymach, Dual Targeting of the Vascular Endothelial Growth Factor and Epidermal Growth Factor Receptor Pathways: Rationale and Clinical Applications for Non− Small-Cell Lung Cancer, Clin. Lung Cancer 8 (Suppl 2) (2007 Feb) S79–S85

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[7] B. Han, et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial, JAMA Oncol. 4 (11) (2018 Nov 1) 1569–1575

[8] B. Han, et al. AUTOMAN: A phase Ib/IIa study of osimertinib combined with anlotinib in EGFRm, treatment-naive advanced NSCLC patients. 2021 ESMO.1238P.

[9] B. Han, et al. Phase Ib/IIa study evaluating the safety and clinical activity of osimeritinib combined with anlotinib in EGFRm, treatment-naive advanced NSCLC patients (AUTOMAN).2022 ASCO.

[10] Baohui Han,et al. An oral, chemo-free regimen (osimertinib plus anlotinib) as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC (AUTOMAN): Safety and survival outcome. 2024ESMO Asia. 649P.

撰写：Cynthia

审校：Cynthia

排版：Aurora

执行：Babel

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