无进展生存期26.8个月！不可手术的中晚期肺癌患者如何实现治愈？

作者：seacat

对于不可切除的III期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC），目前的标准治疗是同步或序贯放化疗后持续奥希替尼治疗直至疾病进展，即LAURA模式。然而LAURA模式虽然显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）没有明显改善，LAURA模式持续用药意味着将所有患者视为不可治愈需要长期用药治疗，这背离了不可切除III期争取治愈的目标。

另一方面放化疗后12个月免疫巩固治疗的PACIFIC模式用于EGFR突变患者仍然争议不断。

最近一项日本的回顾性研究显示不可切除的III期EGFR突变NSCLC患者同步放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗的中位PFS达26.8个月，48个月OS率为82%，而单纯同步放化疗患者的中位PFS为11.1个月，48个月OS率为69.4%，这提示不可切除的III期EGFR突变的巩固免疫治疗仍有探索空间：这些患者中到底谁适合免疫治疗？

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LAURA研究，奥希替尼组OS和安慰剂组仅相差4个多月

LAURA研究（NCT03521154）是一项国际多中心III期临床研究，旨在评估奥希替尼在不可切除的III期EGFR突变（19del/21L858R）NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入的患者在接受含铂药物的根治性同步放化疗后，疾病未出现进展。

入组患者2：1随机分为奥希替尼组或安慰剂组，两组均持续治疗直至疾病进展或不耐受毒性，两组患者疾病进展后均可接受奥希替尼治疗。

图一 LAURA研究设计

LAURA研究结果显示奥希替尼在PFS方面表现出显著的统计学和临床意义的改善，奥希替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为39.1个月和5.6个月。这一结果也促成奥希替尼在在不可切除的III期EGFR突变（19del/21L858R）NSCLC患者的适应症得到获批。

图二 LAURA研究的PFS曲线

LAURA研究的OS分析更新显示，奥希替尼组中位OS为58.4个月；安慰剂组为54.0个月（HR为0.67；p=0.140），奥希替尼组OS有改善趋势，但未达统计学显著性。为什么奥希替尼显著的PFS获益无法转化为OS获益？关键是疾病进展后的后续治疗。

图三 LAURA研究的OS曲线

奥希替尼和安慰剂组的大多数患者疾病进展后都继续接受其他治疗。具体而言，奥希替尼组和安慰剂组中，高达73%（54/74）和87%（60/69）的患者接受了首次后续治疗。另外，在安慰剂组中，高达77%的患者接受了奥希替尼作为后续治疗，这显然稀释了奥希替尼组的PFS获益。这也说明，安慰组的患者只要在疾病进展后用上第三代EGFR-TKI，那么OS和奥希替尼组是不会有大的差别的。PFS2（PFS1+首个后续治疗的PFS）数据也佐证了这一点，奥希替尼中位PFS2为48.2个月，安慰剂组为47.4个月，无统计学差异。

所以显然不是所有不可切除III的EGFR突变患者都需要在放化疗后接受持续的奥希替尼治疗。最需要在放化疗后接受奥希替尼治疗的是那些放化疗后虽然没有进展，但效果维持不长，迅速进展的患者，放化疗后的MRD（微小残留病灶）检测有可能识别这类患者。

而参照LAURA研究安慰剂组的数据，起码有20%的患者放化疗后可以1年以上疾病无进展，这些患者享受了1年以上的药物假期。

图四LAURA研究 奥希替尼组和安慰剂组患者的后续治疗

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PACIFIC模式仍有可能用于EGFR突变患者？

对于不可切除的III期患者（包括EGFR突变），治疗目标依然是治愈，治愈就要求停药，5年不复发，那显然LAURA模式是一直用靶向药的，并不是以治愈为目标。如果以治愈为目标，免疫治疗是更有潜力的，不过不可切除的III期EGFR突变患者在放化疗后接受免疫巩固治疗是有争议的。

PACIFIC研究的亚组分析显示EGFR突变患者放化疗后接受12个月度伐利尤单抗巩固治疗无获益。随后的一些EGFR突变患者接受PACIFIC模式治疗的回顾性研究的结果互相矛盾。这些研究有这样那样的问题，要么样本量小，要么没有排除罕见EGFR突变，或者纳入一些复发后才检出EGFR突变的患者，基线特征也不够平衡。

最近《Lung Cancer》发表一项日本的多中心回顾性研究，纳入同步放化疗（CCRT）后疾病未进展的不可切除的III期EGFR敏感突变（19del/21L858R）型NSCLC患者，排除复发后确诊EGFR突变的患者。倾向评分匹配(PSM)后，各有56例患者纳入度伐利尤单抗巩固治疗组和单纯CCRT。除了单纯CCRT组PD-L1表达不明患者较多外，两组患者基线特征基本平衡。

分析发现，度伐利尤单抗组的中位PFS达26.8个月，而单纯CCRT组为11.1个月，度伐利尤单抗组显著延长了患者的PFS。

OS方面，两组均未达到中位OS，度伐利尤单抗有延长趋势，48个月OS率，度伐利尤单抗组为82.0%，而单纯CCRT组为69.4%，不过差异未达统计学显著性。从OS曲线看，度伐利尤单抗组有免疫治疗的拖尾特征，即后期OS曲线长期走平不下降。

图五 日本回顾性研究的PFS和OS曲线，橙色为度伐利尤单抗组，蓝色为单纯CCRT组

EGFR突变患者免疫治疗后接受靶向治疗的安全性也是备受关注的。

两组患者中，度伐利尤单抗组有34 例 (60.7 %) 患者在疾病进展后接受靶向治疗，42.9%为奥希替尼。单纯 CCRT 组有 48 例 (85.7 %) 患者疾病进展后接受靶向治疗，50%为奥希替尼。

总体上两组患者接受靶向治疗的≥3级的不良事件（AE）没有差别，然而值得注意的是，在最后一剂度伐利尤单抗后6个月内接受奥希替尼的患者，相比6个月后接受奥希替尼的患者，≥ 3 级肺炎的发生率更高（3 起事件 [17.6%] vs. 无事件 [0%]，p = 0.048）。

而其他EGFR-TKI（1代或2代），最后一剂度伐利尤单抗后6个月内或6个月后应用EGFR-TKI均无≥ 3 级肺炎的发生。

这些数据提示，巩固免疫治疗结束后6个月内应避免接受奥希替尼治疗，如果6个月内需要EGFR-TKI治疗，那么1代或2代TKI可能肺炎风险较低。

图六 日本回顾性研究，度伐利尤单抗组和单纯CCRT组≥3级不良事件发生率

图七 日本回顾性研究，不同后续靶向治疗方案≥3级不良事件发生率

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EGFR突变不可切除III期NSCLC最佳治疗模式仍有待探索

对于EGFR突变不可切除III期NSCLC，LAURA模式需要一直用靶向药，不是一个治愈性的方案，更适合那些放化疗效果不持久的患者。而PACIFIC模式，不同的研究结果矛盾，关键是要找到免疫治疗有获益的EGFR突变患者。

虽然EGFR突变肿瘤微环境总体是免疫抑制性，但我们知道放化疗是会改变肿瘤的微环境的，有一部分EGFR突变患者在放化疗后肿瘤微环境是可能出现有利于免疫治疗的改变的，比如PD-L1表达增加，浸润肿瘤的淋巴细胞（TIL）增加等，这些患者才可能是受益于巩固性免疫治疗，有可能通过免疫治疗实现治愈的。而要找到这些患者，是需要放化疗后重新进行检测。

总的来说EGFR突变不可切除III期NSCLC的最佳治疗模式仍有待探索，未来是要根据患者肿瘤的特性选择更有针对性的治疗。

参考文献

1、 Ramalingam SS, et. Osimertinib after definitive chemoradiotherapy in patients with unresectable stage III EGFRm NSCLC: Updated overall survival analysis from the LAURA study. 2025 ELCC LBA4.

2、Fujisaki, Toshiya et al. Durvalumab after concurrent chemoradiotherapy for sensitizing epidermal growth factor receptor-mutant stage III non-small cell lung cancer: A Japanese Real-World data analysis

Lung Cancer, Volume 205, 108597