糖尿病管理的“黄金老歌”：这些经典药物为何永不退场？

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二甲双胍、磺脲类药物、胰岛素，“英雄垂暮”还是“老当益壮”？

撰文：Key

引言

2025年6月，第85届美国糖尿病协会（ADA）科学会议在芝加哥拉开帷幕，全球糖尿病领域的目光再次聚焦于前沿进展与临床实践的深度对话。当全球目光聚焦胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、人工智能等新锐疗法时，一些历经半个世纪风雨的“经典药物”依然稳坐糖尿病管理的C位——从二甲双胍的百年传奇，到胰岛素的昼夜守护，这些经典药物为何能穿越时代洪流？本文将梳理会议精彩内容，以饕读者。

二甲双胍：跨越千年的降糖传奇——从古老草药到现代糖尿病治疗的基石

图1 Marjorie K医学博士会议分享现场

首先，来自夏威夷大学医学院Marjorie K医学博士系统回顾了二甲双胍这一经典药物的辉煌历程。这一药物的历史渊源可追溯至中世纪欧洲的紫丁香（Galega officinalis）及古菲律宾传统医学体系，其现代剂型经过长达半个世纪的研发，最终于1994年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，开启了2型糖尿病（T2DM）药物治疗的新纪元。

从分子机制来看，二甲双胍展现出独特的多靶点作用特征：通过激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路调控能量代谢，显著抑制肝脏糖异生过程，同时调节肠道葡萄糖吸收及微生物组稳态[1]。这种多途径协同作用不仅有效改善胰岛素敏感性，更奠定了其在代谢综合征综合管理中的核心地位。在药物经济学评估中，二甲双胍日均治疗成本不足新型降糖药物的十分之一，这种优异的成本效益比使其成为全球糖尿病基础治疗的优选方案。

图2 二甲双胍关键细胞通路（图片来源：讲者PPT）

2025年ADA指南再次确认了二甲双胍作为T2DM初始治疗的首选地位。其适应人群涵盖从儿童到老年各个年龄段，对糖尿病前期干预同样表现出色。大量循证医学证据表明，该药物不仅能显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），更具有明确的心血管保护作用，可减少主要不良心血管事件发生率，并改善糖尿病肾病等微血管并发症预后[2]。临床使用中需注意个体化剂量调整，定期监测肝肾功能及维生素B12水平，以最大限度发挥疗效并确保用药安全。

值得注意的是，二甲双胍的治疗价值已超越降糖本身。在生殖内分泌领域，它能有效改善多囊卵巢综合征患者的胰岛素抵抗和排卵功能；在肿瘤预防方面，其潜在的抗癌作用正成为转化医学研究热点。对于糖尿病前期人群，特别是合并肥胖、生活方式干预效果欠佳的个体，二甲双胍干预可显著延缓糖尿病发病进程，这一策略已获得多个国际指南的强力推荐。

当前，二甲双胍的基础研究正在向纵深发展。科学家们正积极探索其在抗衰老、表观遗传调控、肠道菌群重塑等前沿领域的生物学效应。这些突破性研究不仅深化了我们对这一经典药物的认知，更为开发新一代代谢性疾病治疗策略提供了重要启示。正如Marjorie K博士在本次ADA会议上强调的：“二甲双胍的故事远未结束，这座'药理学金矿'仍有待我们继续发掘。”

磺脲类药物：历经七十载的经典口服降糖药——精准定位现代糖尿病治疗格局

图3 William H. Herman博士会议分享现场

其次，来自密歇根大学著名糖尿病专家William H Herman博士对磺脲类药物这一经典口服降糖药进行了阐述。作为胰岛素促泌剂的原型药物，磺脲类降糖药通过特异性结合胰腺β细胞膜上的SUR1受体，精确调控KATP通道的关闭机制，促使细胞膜去极化并触发电压依赖性钙通道开放，最终实现葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌。这种独特的分子作用机制使其成为T2DM胰岛素分泌缺陷型患者的理想选择。

流行病学数据显示，2015至2020年间美国20岁以上T2DM患者中，约1/4仍持续使用磺脲类药物[3]。尽管近年来GLP-1RA等新型降糖药物的临床应用逐渐增加，但2025年ADA指南明确指出，磺脲类药物在特定患者群体中仍具有不可替代的治疗价值（图4）。临床决策应当基于精准医学原则，全面评估患者合并症谱、药物不良反应风险、预期疗效、治疗负担及药物可及性等多维因素。

图4 2025 ADA对磺脲类药物的推荐（图片来源：讲者PPT）

值得注意的是，美国糖尿病流行病学调查揭示，约76%的T2DM患者未合并心血管疾病，86%无慢性肾脏病病史，且半数以上患者年龄小于65岁[4]。这一人群特征提示，对于相对年轻、重要脏器功能完好的T2DM患者，磺脲类药物仍是实现血糖达标的有效选择。特别是在资源有限地区或经济条件受限患者中，该类药物凭借优异的性价比优势，持续发挥着重要作用。

在特殊人群用药方面，老年糖尿病患者需要特别关注个体化治疗策略。随着年龄增长，患者对低血糖的感知能力和应对机制逐渐减退，同时心血管疾病和慢性肾脏病患病率显著上升。因此临床医师必须审慎评估磺脲类药物的风险收益比，优先选择低血糖风险较小的品种，并实施严格的血糖监测方案。对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病或中重度肾功能不全患者，应当结合最新循证证据，权衡胰岛素促泌治疗的必要性与潜在风险[5]。

Herman博士特别强调，现代糖尿病治疗已进入精准化时代。磺脲类药物作为历经70年临床验证的经典疗法，其价值不应被简单否定。通过科学筛选适宜人群、优化给药方案、加强用药监测，这类药物仍能在个体化治疗策略中占据重要地位。未来需要更多真实世界研究，进一步明确磺脲类药物在不同临床场景中的最佳应用模式。

胰岛素治疗百年演进：从NPH到现代类似物的临床抉择

图5 Samir Malkani博士会议分享现场

最后，来自麻省大学医学院Samir Malkani教授系统回顾了胰岛素治疗的百年发展历程。自1922年Banting和Best成功分离胰岛素以来，这一革命性治疗药物经历了从动物源性到生物合成的重大飞跃。1936年，丹麦科学家Hagedorn开创性地将鱼精蛋白与胰岛素结合，研制出中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH），这一里程碑式的发现奠定了中效胰岛素的基础。NPH制剂通过精确配比的胰岛素-鱼精蛋白复合物，配合锌离子稳定系统，实现了13~20小时的持续作用时间，其药代动力学特性使其在基础胰岛素替代治疗中长期占据重要地位。

图6 胰岛素的发展历程

现代循证医学证据对NPH的临床价值进行了全面评估。在1型糖尿病（T1DM）患者中，2021年Cochrane系统评价纳入27项随机对照试验，证实甘精胰岛素与NPH在糖化血红蛋白控制方面效果相当，但前者显著降低28%的夜间低血糖风险[6]。类似结果在T2DM患者中也得到验证，多项研究显示虽然基础胰岛素类似物与NPH的降糖效能相近，但类似物在减少低血糖事件方面更具优势[7]。

基于最新临床证据，2025年ADA指南明确了NPH的适用场景：与中效糖皮质激素联合治疗时，其药代动力学特性与泼尼松等药物的作用峰浓度相匹配；在肠内营养支持期间，每8小时给药方案可提供稳定的基础胰岛素覆盖；妊娠期糖尿病管理中，FDA将NPH胰岛素和地特胰岛素归为B类妊娠药物；晚期肾病患者接受隔夜腹膜透析时，NPH的代谢特性允许简化给药方案。

在药物经济学方面，虽然胰岛素类似物的价格差异正在缩小，但NPH仍保持显著的成本优势。特别值得注意的是，根据1951年《联邦处方药法规》，NPH和常规胰岛素享有非处方药地位，这一政策在医疗资源受限地区具有重要公共卫生意义。Malkani教授提倡，在个体化治疗时代，临床医师应当基于患者特征、治疗目标和卫生经济学考量，在传统胰岛素与现代类似物之间做出理性选择。未来胰岛素治疗的发展，需要平衡创新价值与可及性，让百年胰岛素继续造福全球糖尿病患者。

参考文献：

[1]. Rena G, Hardie DG, Pearson ER. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia. 2017 Sep;60(9):1577-1585.

[2]. Goldberg RB, Orchard TJ, Crandall JP, et al. Effects of Long-term Metformin and Lifestyle Interventions on Cardiovascular Events in the Diabetes Prevention Program and Its Outcome Study. Circulation. 2022 May 31;145(22):1632-1641.

[3]. Xu ST, Sun M, Xiang Y. Global, regional, and national trends in type 2 diabetes mellitus burden among adolescents and young adults aged 10-24years from 1990 to 2021: a trend analysis from the Global Burden of Disease Study 2021. World J Pediatr. 2025 Jan;21(1):73-89.

[4]. Khan MAB, Hashim MJ, King JK, et al. Epidemiology of Type 2 Diabetes - Global Burden of Disease and Forecasted Trends. J Epidemiol Glob Health. 2020 Mar;10(1):107-111.

[5]. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J, et al. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (US); 2018 Aug. CHAPTER 22.

[6]. Janež A, Guja C, Mitrakou A, et al. Insulin Therapy in Adults with Type 1 Diabetes Mellitus: a Narrative Review. Diabetes Ther. 2020 Feb;11(2):387-409.

[7]. Cheng AYY, Wong J, Freemantle N, et al. The Safety and Efficacy of Second-Generation Basal Insulin Analogues in Adults with Type 2 Diabetes at Risk of Hypoglycemia and Use in Other Special Populations: A Narrative Review. Diabetes Ther. 2020 Nov;11(11):2555-2593.

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责任编辑丨小林

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