巨头被“公开处刑”，FDA“改革”风暴袭来！

FDA两大改革风暴袭来，海外头部CDMO被波及，中国CDMO如何接招？

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风暴一：大规模“揭盖”，首家CDMO被“公开处刑”

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近日，美国FDA打破数十年惯例，首次大规模向公众开放了超过200封完整的CRL“完整回复函”，涉及礼来、再生元、吉利德等行业巨头。FDA近年持续推动“透明化”改革，此次公开CRL是继公开警告信、483表格后又一举措，旨在构建“阳光监管”生态。

CRL是FDA在完成对新药上市申请的审评后，认定其因存在某些缺陷而暂时不能被批准时，向申请企业发出的官方信函。这些缺陷通常涉及安全性或有效性问题、生产缺陷和生物等效性问题等，机构信函列出了申办方的不足之处，有时还包括解决问题的建议。

对制药企业而言，收到CRL往往意味着重大挫折。

小型生物技术公司可能因此股价暴跌甚至面临生存危机；

大型药企的重要产品线推进计划也会受阻。

一次CRL可能意味着平均10-12个月的研发延迟，以及数千万甚至上亿美元的额外支出和机会成本损失。

当然也有像2023年6月再生元升级版明星眼药Eylea HD（8mg）的CRL这种“大冤种”案例，开盖后，外界才知道其被拒批的原因是“药物制剂生产设施的制造工艺不符合cGMP规范”。如此简短却致命的判决，导致再生元市值单日蒸发近百亿美元。更戏剧化的是，3个月后该药火速获批，这意味着再生元仅用一季就修复了工厂漏洞。若当时公开CRL细节，市场恐慌或可避免。

但过去，这些信函内容通常不为公众所知，企业也无法律义务全文披露，大约85%的公司在收到CRL后会选择性披露信息，对安全和有效性质疑避而不谈，导致行业内外对药品审评标准和决策过程存在诸多猜测，业内的经验教训也无法共享，企业反复犯同样错误。

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此次CRL的公开，让企业可以学习这些失败案例，更精准地预判FDA的审评尺度和关注点，从而在研发早期就规避潜在风险。业媒评论：“如果公开CRL能将新药申请的首次提交成功率提升几个百分点，为整个社会节约的资源将是巨大的”。

因此，FDA此次史无前例的透明度举措，被认为是其监管科学现代化的重要里程碑。而对于整个生物医药行业而言，这既是挑战也是机遇。

机遇：在于有前车之鉴能够避坑，提升行业研发效率。

挑战：在于FDA“揭盖”风暴从此猛烈袭来，整条产业链都必须“严阵以待”——尤其是作为医药研发、申报上市及商业化生产全过程关键支柱力量的CDMO是除了药企外，最容易被“揭开遮羞布”，公开处刑的。

分析此次公布的CRL，新药申请被拒的几大共性问题中，首当其冲的原因（占比50%）便是CMC (化学、生产与控制)问题，这是企业自产或委托CDMO都存在的“高频雷区问题”，列举几个例子：

诺华PCSK9 siRNA疗法于2020年收到CRL，推迟到2022年才获批上市，被拒批的主要原因就是生产问题；

在2020年9月，被吉利德以210亿美元收购的Immunomedics的Trop2 ADC新药于2019年1月收到CRL，Trodelvy被拒绝批准的原因也是生产问题。

重磅来了，三星生物可能是“FDA揭盖风暴中首家被公开处刑的CDMO”。

盖德视界了解到，皮肤鳞状细胞癌“同类最佳”治疗新药Cosibelimab在2023年12月被拒批，FDA在CRL中指出，拒批决定主要是因为在检查中发现了第三方合同生产组织的问题，并未对Cosibelimab的临床数据包、安全性以及说明书表示任何担忧。
一年后的2024年12月13日，Cosibelimab才获FDA批准上市，也就是说CDMO的问题导致了该款新药推迟一年获批上市。戏剧反转是，在该药获批半年后，这家问题CDMO就被FDA“揭盖”——Cosibelimab被拒批的原因是CDMO企业三星生物的生产缺陷。

在这次FDA揭盖CRL之前，三星生物至少被FDA发送了6封483，盖德视界在过往的报道中也提到，三星生物业绩爆单和不断扩产背后也暗藏隐忧：“倘若质量管控不到位，极易失去大客户的信任和订单，继而使大规模铺开的产能转成拖累，令业绩承压。详见：
FDA“揭盖风暴”预估会持续，毕竟相关历史档案已在FDA的开放数据平台（openFDA）上线。FDA表示还将继续从档案库中发布更多CRL，并持续探索提高决策透明度的方式。

对此，投研界人士指出：当每一份科学缺陷暴露在阳光下，药企将更专注夯实数据与工艺的基石，而非博弈审批的“黑匣子”。透明未必完美，比如要在透明与对药企的商业机密保护间寻求平衡，但它是通往信任最短的路径。全球制药业能否借此迈向“缺陷更少、创新更实”的时代，取决于各方能否将“被公开的压力”转化为“持续进步的动力”。

风暴二：史无前例“飞检突袭”，将持续“轰炸”制药全链

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在《》历史报道中，盖德视界提到，今年5月初，FDA正式宣布，全面升级对海外药厂、食品厂的突击飞检制度，不再提前预告的“临检突袭”风暴将持续“轰炸”制药全链企业，原料药、自产药企、受托CDMO，CRO及相关研发机构无一幸免，去年恒瑞就被发过483。

数据显示，和CRL一样，FDA发出的483中，CMC相关问题最为普遍。CMC是确保药品安全性和疗效性的基石，与CMC相关的议题占据了显著比例，这也凸显出该环节潜在问题的普遍性和严重性，需要药企及CDMO在日常管理中重点关注，及时整改解决。

而对于药企来说，第三方制造商（CDMO）虽说帮助它们专注于其核心能力，但是与此同时，将重要管线的生产交给第三方制造商也可能是一个致命弱点，如前文所述，合规做不到位的CDMO会给药企新药上市申请及商业化后的生产“埋雷”，一旦引爆，将造成重大损失与上市最佳风口的错失。
据了解，欧洲大型CDMO企业Catalent，被曝出过多次质量问题，通不过FDA的检查，导致“药王”司美格鲁肽灌装产能出了大篓子，拖累了大客户诺和诺德。被坑惨的诺和诺德无奈亲自下场，出了165亿美元的天价，直接收购了Catalent。
在最近的一次2023年11月的现场检查中，Catalent在北美最大的灌装生产设施中居然还发现了“有害生物”对生产线的潜在威胁。虽然这个设施，最后FDA依然给了VAI的检查结论，但是483报告中涉及到的偏差调查缺陷、验证缺陷、设备设施的维护保养缺陷都给人触目惊心的一种感觉。

海螺研习社对此评论道：“对于那些大量使用CDMO的企业来说，不得不思考自己的项目是否能维持一个较高的质量水平其实完全取决于CDMO整体的客户要求中最低要求的那个“猪队友”。行业人士也指出，满足各国监管法规的要求是CDMO企业，尤其是收入逐渐导向海外的CDMO企业的一项基础能力，应该被重视。
想要与药企保持长期合作，CDMO最好能成为“合规性审查”里的那个“神队友”尤其是中国药企加速出海，美国始终是全球第一医药市场加目的地，作为与其同生共长的“CDMO”，如果不能为药企提供无忧的质量合规保障，将在剧烈的同行竞争中失去优势。

结语

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相较于发达国家和其他发展中国家的第三方制造供应商，中国CDMO的质控能力是关键优势。比如，药明康德2023年接受了来自全球客户、监管机构和独立第三方的748次质量审计，100%符合要求。也就是平均每天都需面对并通过2次严格审计。面对来自海外日趋严格的监管，尤其是FDA引领的“改革”风暴，中国CDMO要做的就是将这种合规质控优势延续下去。

参考来源：

[1] 基因狐

[2] Jo的随笔

[3] 医药笔记

[4] 医药专利

[5] 盖德视界历史报道

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撰写编辑：May / 封面图来源：网络

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