从“1”到“N”，需要眼力脑力定力——4位北京学者讲述如何“闯出”科研之路

以敏锐的眼力发现临床问题，以敏捷的脑力将问题碎片串联，以数十年如一日的定力扎根某一领域，医学科学家往往这样一步步从“1”走向“N”。近日，在北京市卫生健康委主办的第二场首都卫生健康系统杰出医者学术成果报告会上，4位“北京学者”——首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心主任王宁利、北京大学肿瘤医院胃肠中心首席专家季加孚、首都医科大学附属北京安贞医院党委书记张宏家，以及首都医科大学宣武医院党委副书记、院长赵国光讲述了他们以眼力、脑力、定力“闯出”的科研之路。

从偶然中寻找必然

青光眼是不可逆致盲性眼病，传统观点认为主要由眼压增高引起。然而，越来越多的临床研究发现，部分眼压正常患者也出现典型视神经损伤。

一个特殊病例，开启了王宁利在青光眼领域的探索之旅。在看似偶然的临床现象中寻找科学必然规律的思维方式，推动他在眼科领域不断取得突破性进展。

10多年前，王宁利收治了一名脑脊液漏合并青光眼的患者。这次偶然接诊引起了他的思考：难道是脑脊液漏引起了青光眼？为了搞清楚二者是否存在因果关系，王宁利对患者完成脑脊液漏修补后的状态进行观察，发现患者的视神经损伤及视野缺损进展停止。这个结果令他十分兴奋，他推测是脑脊液漏造成的低颅压导致了青光眼的发生及进展，这一推测打开了青光眼机制研究的新思路。为了验证这一猜想，王宁利带领团队克服了重重困难，完成了国际上首个证实正常眼压青光眼与低颅压相关的前瞻性临床研究。

一次次自我追问，一点点接近科学，王宁利最终提出了革新青光眼发病机制传统认识的“双压理论”。该理论指出，颅压偏低也是导致视神经损伤的重要因素之一，揭示了眼压与颅压之差的增大是引起视神经病变的根本原因，而不单是眼压的绝对值。此外，该理论还建立了眼颅压力差参考区间，提出了以平衡眼颅压力差的为目标的青光眼诊疗新方案。今年，王宁利团队发布了“双压理论数学模型”，能够直观呈现压力场在视神经中的动态变化，为深入研究青光眼发病机制提供工具。

“双压理论”正在打开更广阔的天地。王宁利介绍，他们针对微重力下颅压升高问题导致的视神经损伤，为宇航员视觉健康提供健康保障。他们还发现，盘周视网膜微血管改变可作为高原病预警指标，推动高原病预防关口前移。

王宁利的一系列新学说和新技术被写入美国眼科学会指南和7部国外教科书、专著。但他认为这远远不够。王宁利团队正在探索平衡青光眼双压机制的安全有效的临床实践策略，并开展视神经复能的科学研究。目前，团队在临床研究中初步识别出若干可能影响青光眼病程进展的可调控二级危险因素，为开发更精准的干预策略奠定基础。

“我知道这件事很难，但我们会坚持走下去。”王宁利坚定地说。

发出胃癌精准防治更强音

“从医40余年，我一直在坚持做一件事，就是与胃癌抗争。”季加孚说，我国每年胃癌新发和死亡病例在全球占比超过40%，其中80%为进展期胃癌。几十年来，他一步步将碎片化研究整合成以外科为核心的胃癌综合诊疗体系，形成了胃癌精准外科新体系、胃癌综合化疗新模式、胃癌免疫治疗新策略，系统性、全方位革新了胃癌的诊疗范式。

“D2根治手术是胃癌的标准术式，但是手术创伤大、风险高。20多年前，我国胃癌根治手术比例不足20%，手术死亡率接近4%。”在季加孚看来，只有少数人掌握的技术不是一门好技术。为此，他创新性地提出了以关键血管为解剖标志，根据解剖学关系将手术分成12个独立模块，分别制定了相应的标准的手术规范。模块化手术使得D2手术比例提高到92%以上，手术死亡率降低至0.24%。

此前一直缺乏针对胃癌的有效化疗方案。季加孚作为中国区域的负责人，参与完成了全球首个胃癌根治手术后辅助化疗的国际多中心研究。结果证明，术后化疗可使胃癌患者3年无病生存期从59%提升至74%。该研究成果推动了D2根治手术辅助术后化疗成为全球的胃癌治疗标准方案，也改写了多国的胃癌治疗指南。

我国多数胃癌患者确诊时已处于中晚期，手术根治性差、复发率高，部分患者甚至失去手术机会。为此，季加孚提出术前化疗缩小肿瘤后再经根治手术切除，术后再进行化疗，并主导开展了研究者发起的临床研究。结果证实，这种综合治疗模式相较D2根治手术，将局部晚期胃癌患者的5年生存率从52%提高到60%。

胃癌一直被视为免疫治疗的“冷肿瘤”。季加孚团队经过三期临床试验，推动国产药物卡度尼利单抗成为全球首款获批的PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物，打破了以往免疫治疗在PD-L1低表达或阴性患者中疗效受限的局面，推动免疫治疗走向2.0时代。

“2021年，我接诊了一名多发转移且无阳性标志物的胃癌患者。经过双靶点免疫治疗结合化疗，最终打掉了患者身上所有转移灶，并进行了根治手术。患者最近在门诊复查，恢复良好。”季加孚感慨，“我们过去认为，这是一件超乎想象的事情。这就是精准医学带给患者的益处。”

平息主动脉“风暴”

胸闷、胸痛等症状多会被认为是冠心病所致，很少有人会想到引起此类症状的是急性主动脉综合征。20多年来，张宏家的攻关方向是急性主动脉综合征这一小众且棘手的疾病。

急性主动脉综合征是一类以主动脉壁完整性受到破坏为特点的主动脉急症。张宏家介绍，尽管这种疾病发病率不算高，但发病急、进展快，误诊率高，且手术难度大，严重威胁着青壮年健康，患者死亡率远高于其他心血管疾病——48小时患者死亡率近50%。

针对这些问题，张宏家带领团队开展系列创新性研究，形成了急性主动脉综合征救治的中国方案。

“急性主动脉综合征的临床表现缺乏典型特征，许多医生对这一疾病的认知不足，使得误诊率高达40%。”张宏家介绍，团队以患者发病时间轴为节点，将临床数据库、影像数据库以及生物样本库进行多维数据对齐配合，建立了国内样本量最大、亚病种最全、覆盖人群区域最广的主动脉疾病多维数据库。基于此，团队还创建了智能辅助诊断系统、疾病风险预警系统、手术风险预警系统，助力医生高效诊断、合理分层诊治，提高了外科决策准确率。

急性主动脉综合征救治主要依靠外科手术，但操作复杂，一名成熟医生需要耗时近8个小时才能完成一台手术，而手术死亡率超过10%。为了提高手术成功率、减少术后并发症，张宏家不断优化术式。例如，针对主动脉弓部病变，创立了保留头臂血管的改良术式、腋动脉—股动脉双插管改良Ⅱ型杂交手术、左颈总—锁骨下动脉转流联合直视下支架象鼻植入术，缩短了手术操作时间，减少了血制品用量，降低了术后不良事件发生率，缩减了治疗费用。

“国内能够熟练开展此项手术的医生不足百名。”张宏家表示，为了提升手术均质化程度，团队克服技术困难，研发了国际首套5G﹢多通道急性主动脉综合征术中协同和质控机器人系统，实现手术评估、手术质控、多学科术中协同、复杂手术远程指导、术中突发事件处理等功能，4年间协助救治1000多名患者，无一死亡。

然而，张宏家心里还装着约40%未能接受手术治疗的患者。研究显示，这些患者在发病14天内死亡率可高达76%。为此，他创新性地提出促进急性向慢性转化的非外科强化治疗新理念，将14天内死亡率降低至21.5%。

让脑机接口加速进入临床

如果说前3位讲者是在坚持与某类疾病“较劲”，赵国光则是在“硬磕”一项前沿医疗技术——脑机接口。

“脑机接口技术从科学幻想、科学论证、学术发展，进入到如今的技术爆发期。”赵国光介绍，我国处于脑机接口研究的第一方阵。其中，宣武医院参与了国内约90%的脑机接口器械相关的研发项目，开展脑机接口技术临床试验15项，其中有2项为国际首例。

赵国光介绍，按照应用场景，脑机接口分为两类：一类是用于治疗疾病，通过刺激大脑特定区域，纠正如癫痫、帕金森等病理性神经活动；另一类是针对偏瘫、失语、截瘫等长期功能损失的患者，实时采集其大脑的神经信号，用来控制外部设备，促进功能恢复。

“我们正在利用脑机接口技术在多个疾病领域挑战不可能。”赵国光介绍了近年来团队取得的突破性成果。2018年加入“重拾行走计划”，探索借助脑机接口技术帮助下肢瘫痪患者恢复行走能力。2022年，团队为一名15岁难治性癫痫患者进行侵入式脑机接口植入手术。3年后随访结果显示，患者癫痫控制良好。截至目前，已有96名患者接受了脑机接口植入手术。2023年10月，团队为一名截瘫14年的完全性脊椎损伤患者植入半侵入式脑机接口NEO，术后3个月即实现90%以上准确率脑控抓握；术后一年半，患者在无需脑机接口及外骨骼辅助的情况下，自主完成喝水等动作。当下，该脑机接口装置已获批进入临床试验，有望成为全球首个获得Ⅲ类注册证的脑机接口产品。今年3月，团队又为一名渐冻症患者植入“北脑一号”，通过语言区脑电信号的精准解码，使其能通过脑机接口辅助表达“我要吃饭”等日常用语。

脑机接口真正走向临床还面临着许多挑战。“脑机接口技术的一大困境在于如何在混杂的环境里精准解码，这需要开发高效、准确的脑机接口算法。”赵国光介绍，宣武医院正在建设脑机接口颅内电生理平台，旨在建立跨脑区、跨病重、跨时程、多范式的颅内脑电数据库，更高质量地采集和解码脑电信号。

在赵国光看来，几乎所有脑功能异常造成的损伤均有望通过脑机接口治疗，技术应用场景将不断扩展。他说：“希望未来没有残障人士，只有‘机械战警’。”

文：健康报记者 吴倩 张可心 通讯员 黄天祺

编辑：李诗尧

校对：马杨

审核：秦明睿 徐秉楠