Science：铁催化的统一策略合成给体、中性及受体卡宾

导读

近日，美国俄亥俄州立大学（The Ohio State University）David A. Nagib课题组报道了一种利用铁催化剂和锌还原剂，从相对稳定的二氯化物出发生成含多种取代基卡宾的新方法。由于采用统一的制备途径，作者还系统性地分类研究了不同取代基对卡宾反应活性的影响。文章链接DOI：10.1126/science.adw4177。

（图片来源：Science）

正文

金属卡宾作为有机合成中极具价值的高活性中间体，其催化合成仍面临两大挑战：1）并非所有极性类型的卡宾都能通过催化途径获得；2）缺乏能制备全系列电子特性卡宾的通用前体。最近，美国俄亥俄州立大学David A. Nagib课题组突破性地开发了铁催化的反应策略，其可合成包含供电子（OMe、NR2、烷基）、吸电子（CN、CO2R）及电中性（H、BR2、SiR3、卤素、芳基/杂芳基）取代的卡宾。该策略通过α-氯自由基途径，实现了(2+1)环丙烷化和σ键插入反应的广谱卡宾偶联。这一温和、高效且电子特性可调的合成方法，不仅建立了基于动力学和热力学参数的金属卡宾分类新标准，还衍生出类似于点击化学的卡宾反应及其水相适配的反应体系，为化学生物学应用提供了新工具（Fig. 1）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

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首先，作者成功开发了一种基于商业可得的偕二氯化合物与烯烃的(2+1)环丙烷化反应（FeTPPCl为预催化剂，Zn为还原剂，LiI为自由基介导物）（Fig. 2A）。该策略适用于多种极性卡宾，包括供电子卡宾（R = OMe或NR2，1-3，65-96%）、烷基卡宾（4，93%）、CH2Cl2/CD2Cl2前体产生的卡宾（R = H/D，5-6，99%）以及偕二烷基卡宾（7，41%）。特别值得注意的是，中性铁卡宾可通过卤仿（8-10，70-82%）、硅基/硼基二氯化合物（11-12，70-90%）等前体制备，且所得的连有卤素、硼酸酯等官能团的环丙烷产物可进一步官能团化。此外，芳基卡宾（13-16，75-93%）和连有吸电子基团修饰的卡宾（酯基17，85%、氰基18，99%）也表现优异。

此外，该反应对烯烃底物同样展现出广谱适用性（Fig. 2B）。其中，1,1-二取代脂肪族烯烃与苯乙烯类似物可高效反应，环外烯烃可构建含氮杂环丁烷、环丁烷等药用常见结构的螺环产物（19-20，95%）。烯酰胺（21，60%）、乙烯基邻苯二甲酰亚胺（22，81%）和烯醇醚（23，70%）等杂原子烯烃也可顺利转化，立体选择性优异（dr > 10:1）。以硼酸酯修饰的环丙烷24为例，其可通过氧化、格氏加成、交叉偶联等反应衍生为醇25（73%）、烯烃26（56%）和芳烃27（98%），且完全保持立体构型。

值得注意的是，该反应在酮、酯、醇、硫醚等添加剂存在下仍能保持> 50%的产率（35），展现出优异的官能团兼容性（Fig. 2C）。三级胺可完全兼容，而伯/仲胺、酰胺和醛类则会发生副反应。这一模块化策略为复杂分子中环丙烷结构的构建提供了高效途径。

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接下来，作者通过三种策略系统研究了卡宾极性对反应活性的影响机制（Fig. 3）。首先，针对九类代表性R基团，分别选用两种缺电子受体捕获剂（丙烯酰胺和三氟甲基烯烃，Fig. 3A红色）和两种富电子供体捕获剂（硫醇和硅烷，Fig. 3A蓝色）进行平行实验。标准条件下16小时的实验数据显示（Fig. 3B）：供体卡宾与受体捕获剂反应活性最高（产率显著高于中性/受体卡宾），而受体卡宾则与供体捕获剂反应更优（Fig. 3C），中性卡宾介于两者之间。动力学研究表明（Fig. 3D-E），供体（烷基）卡宾与受体捕获剂的反应初速度是受体（氰基）卡宾的5倍；而受体（酯基）卡宾与供体捕获剂的反应速度则比供体卡宾快10倍以上，这解释了受体卡宾在σ键插入反应中的优势。

作者进一步通过四组Hammett研究定量表征卡宾极性（Fig. 3F）：以对位取代苯乙烯为底物，测得供体（OMe）、中性（H）和受体（CN）卡宾的反应常数ρ分别为+1±0.2、-0.3±0.1和-2±0.5，准确反映了其电子特性。值得注意的是，芳基卡宾（Ph）实际表现为中性电性（ρ = -0.4±0.1），比CH2卡宾更具亲电性，这与以往"供体卡宾"的认知不同。

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基于该方法的简便性，作者开发了一种类点击化学的卡宾偶联反应（Fig. 4A），其高效性、选择性和实用性可媲美(3+2)Huisgen环加成反应。与炔-叠氮环加成产生的三唑环相比，(2+1)环丙烷化能构建更小、更强且具有独特空间取向的全碳环，这些特性使其在药物设计中备受青睐。该策略的创新之处在于：通过简单的酰化将生物分子中的羟基转化为互补反应模块。醇A经α,α-二氯酰氯修饰形成卡宾前体I，醇B经α-苯基丙烯酰氯修饰形成卡宾捕获剂II。如Fig. 4B所示，该方法成功实现了多种生物分子的高效偶联，包括代谢物（色氨醇与α-D-半乳糖，36，65%）、药物（非布索坦与吲哚美辛，37，70%）和生物活性分子（雌酮与维生素E，38，69%）。其中灰色圆圈标示了传统生物偶联技术难以兼容的官能团，为重氮环丙烷方法提供了新的选择。

针对水相体系的应用需求（如生物催化、生物偶联或DNA编码库合成），作者进一步优化了反应条件（Fig. 4C）：（1）以有机还原剂TDAE（四（二甲氨基）乙烯）替代无机还原剂（Zn/Mn）；（2）去除LiI盐；（3）采用活性更高的偕二溴化物。该体系在乙醇中的反应效率优于THF，且适用于含5%乙醇的缓冲水溶液（95:5 H2O:EtOH，KPi缓冲液pH 8）。除苯基卡宾与苯乙烯的模板反应（39）外，氨基酯40（94%）、氨基酸41（87%）和核苷42（99%）等质子性生物分子在质子溶剂中也表现出更佳的环丙烷化效率，这可能归因于其溶解度的改善。

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总结

David A. Nagib课题组开发了一种基于商业可得试剂的通用催化策略，可通过统一机制调控各类卡宾极性。首次实现了全极性卡宾的催化统一合成，解决了供体卡宾难以直接生成的难题。通过实验与计算结合，建立了卡宾极性的定量分类标准。为药物设计（尤其是含环丙烷结构）提供了高效工具，将推动生物偶联与材料化学发展。

文献详情：

Harnessing carbene polarity: Unified catalytic access to donor, neutral, and acceptor carbenes.

Khue N. M. Nguyen, Xueling Mo, Bethany M. DeMuynck, Mohamed Elsayed, Jacob J. A. Garwood, Duong T. Ngo, Ilias Khan Rana, David A. Nagib*.

Science ,2025, 38 9 , 183-189 .

https://www. science.org/doi/10.1126/science.adw4177

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