糖尿病治疗迎来历史性转折！科学家宣布：这类患者或可告别胰岛素

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解读2025 ADA炸裂研究成果~

撰文：静心

1型糖尿病的全球流行趋势凸显了传统治疗手段在疗效提升和个体化长期管理方面的局限性，亟需探索创新性治疗策略。在这一背景下，β细胞替代疗法作为极具前景的综合治疗方案受到广泛关注，其核心挑战在于如何根据患者个体生理特征、生活方式及医疗资源可及性制定精准治疗方案。

2025年美国糖尿病协会（ADA）专题研讨会上，Timothy J. Kieffer教授和Michael R. Rickels教授的研究成果为这一领域带来重要突破。Kieffer教授讲述的宏观封装技术有效解决了干细胞衍生胰岛移植中的细胞来源和免疫排斥难题，并针对异物反应和氧供限制提出了创新优化方案。Rickels教授公布的FORWARD VX-880试验数据建立了全新疗效评估体系，为临床治疗提供了新范式。这些研究显著推动了β细胞替代疗法的临床转化进程。

宏观封装技术：干细胞移植胰腺，进展与难题并存

谈及宏观封装技术在干细胞衍生胰腺细胞移植领域的最新进展与现存挑战。Timothy J. Kieffer教授指出，这项技术具有解决多项关键问题的潜力，包括满足监管要求的细胞限制与可检索性、克服细胞产品异质性、控制非目标细胞增殖、确保基因工程产品安全性以及避免免疫排斥等核心优势。然而，该技术仍面临几项重大挑战，特别是异物反应、氧气扩散受限、激素分泌延迟以及植入部位选择受限等技术瓶颈。

回顾技术发展历程，Kieffer教授重点分析了Baxter公司早期研发的TheraSite设备[1]。这种采用创新性夹层双层膜结构（内层细胞不可渗透膜结合外层血管化膜）的设计为后续研究奠定了基础（如图1）。虽然T. Loudovaris团队的研究证实该设备在小鼠模型中植入胰岛素瘤细胞可有效控制血糖，但原始胰岛细胞的表现却不尽如人意[2]。Kieffer教授特别强调了Klearchos K. Papas的研究发现，指出皮下空间的低氧环境会导致封装设备中出现细胞坏死，这凸显了氧气供应对细胞存活的关键作用[3]。

在干细胞技术方面，Kieffer教授团队基于人类胰腺发育阶段设计了一套诱导分化方案。他们发现，实验室培养的胰腺祖细胞（阶段4）相比原始胰岛更具优势，能够在体内继续分化为功能性胰岛[4]。这一发现在动物模型中得到验证，研究显示未成熟胎儿胰腺前体细胞在Therasite设备中不仅能存活，还能分化为具有激素分泌功能的细胞，最终成功逆转小鼠糖尿病症状[5]。

临床转化方面，ViaCyte公司的VC-01和Vertex公司的VX-264临床试验虽然证实了封装设备的安全性和免疫保护作用[6-7]，但受限于细胞存活率，治疗效果并不理想。对此，ViaCyte开发的PEC-Direct开放式设计通过在设备上打孔促进血管化，虽然需要配合免疫抑制治疗，但显著提高了细胞存活率和功能，成功实现了胰腺前体细胞向功能性β细胞的转化，并观察到葡萄糖反应性C肽分泌。

Kieffer教授进一步提出了优化策略：通过改进分化方案精确调控α/β细胞比例；增加植入设备数量（临床数据显示植入8个装置可使患者血糖达标时间从55%提升至90%）[8]；以及结合CRISPR基因编辑技术开发具有免疫逃逸特性的细胞系（PEC-QT方案）。在报告最后，他特别评价了包括预血管化皮下袋技术、电化学氧气发生器、反向呼吸系统等前沿进展[9-11]，尤其看好3D生物打印血管连接装置的应用前景[12]。Kieffer教授认为，尽管仍面临诸多挑战，但通过持续优化设备设计、细胞制备和植入策略，宏观封装技术正稳步向临床应用迈进。

图1：Baxter宏观封装策略

β细胞替代疗法：1型糖尿病治疗领域的“新势力”

Michael R. Rickels教授在报告中系统阐述了1型糖尿病β细胞替代疗法的最新进展。首先，他回顾了当前临床治疗标准——已故供体胰岛移植的现状与局限性。Rickels教授指出，尽管临床胰岛移植联盟（CIT）数据显示[13]，采用标准化免疫抑制方案（含抗胸腺细胞球蛋白和依那西普）的患者在8年随访中，约75%保持胰岛素独立，超过90%摆脱严重低血糖，但美国目前仅有CellTrans一家商业设施获得FDA生物许可证[14]。这种区域性cGMP设施的稀缺性严重制约了治疗的可及性。

随后，Rickels教授重点介绍了FORWARD VX-880试验的突破性成果。他强调，所有（12名）接受全剂量zimislecel治疗的严重低血糖1型糖尿病患者均表现出持续的葡萄糖反应性胰岛素分泌。具体数据显示，空腹C肽从基线不可检测升至第180天的363pmol/L，刺激C肽达1036pmol/L（图2-4）。这些生理指标的显著改善直接转化为临床获益：糖化血红蛋白（HbA1c）从7.8%降至6.3%，葡萄糖目标范围内时间（TIR）从49.5%提升至93.3%，其中83%的患者在12个月时完全停用外源性胰岛素。特别值得注意的是，连续血糖监测显示患者血糖在目标范围内的时间从基线49.5%提升至第365天的93.3%。

图2：在混合餐耐受试验（MMTT）的第365天，所有参与者均显示出具有临床意义的持续葡萄糖反应性内源性胰岛素分泌，并且在此期间的葡萄糖水平得到了显著改善。

图3：在研究中，所有12名参与者均通过减少或完全停止外源性胰岛素的使用，实现了HbA1c水平的改善。

图4：所有12名参与者的连续血糖监测指标均显示改善，其中超过70%的时间维持在血糖目标范围内。

关于安全性问题，Rickels教授分析指出，大多数不良事件（如腹泻、头痛、恶心）与免疫抑制方案相关，且严重程度多为轻至中度。值得注意的是，两例死亡病例经调查均与治疗无关，这一发现印证了治疗方案的安全性特征与传统胰岛移植相当（图5）。

图5：zimislecel的安全性特征与输注程序和免疫抑制方案一致

展望未来，Rickels教授透露了令人期待的研究计划。3期研究（FORWARD-101）预计将于2025年中期完成50例入组，主要终点设定为胰岛素独立性。此外，即将开展的FORWARD-102研究将重点评估VX-880在已接受肾移植的1型糖尿病患者中的效果——这类患者因已需要长期免疫抑制治疗而成为特别理想的候选人群。

基于现有研究成果，Rickels教授做出了重要总结：这些研究不仅证实了干细胞衍生胰岛在功能性上与传统胰岛移植相当，更重要的是建立了一套完整的疗效评估体系。他特别强调，研究中发现的两个关键阈值——空腹C肽≥70pmol/L可消除严重低血糖、≥260pmol/L可实现胰岛素独立，为未来细胞疗法的研发和临床应用提供了至关重要的评价标准。

参考文献：

[1] Brauker J H, Carr‐Brendel V E, Martinson L A, et al. Neovascularization of synthetic membranes directed by membrane microarchitecture[J]. Journal of biomedical materials research, 1995, 29(12): 1517-1524.

[2] Loudovaris T, Jacobs S, Young S, et al. Correction of diabetic nod mice with insulinomas implanted within Baxter immunoisolation devices[J]. Journal of molecular medicine, 1999, 77: 219-222.

[3] Papas K K, De Leon H, Suszynski T M, et al. Oxygenation strategies for encapsulated islet and beta cell transplants[J]. Advanced drug delivery reviews, 2019, 139: 139-156.

[4] Bruin J E, Rezania A, Kieffer T J. Replacing and safeguarding pancreatic β cells for diabetes[J]. Science translational medicine, 2015, 7(316): 316ps23-316ps23.

[5] Hayek A. Processing, storage and experimental transplantation of human fetal pancreatic cells[J]. Ann Transplant, 1997, 2: 46.

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[8] Keymeulen B, De Groot K, Jacobs-Tulleneers-Thevissen D, et al. Encapsulated stem cell–derived β cells exert glucose control in patients with type 1 diabetes[J]. Nature biotechnology, 2024, 42(10): 1507-1514.

[9] Gala-Lopez B L, Pepper A R, Dinyari P, et al. Subcutaneous clinical islet transplantation in a prevascularized subcutaneous pouch–preliminary experience[J]. CellR4, 2016, 4(5): e2132.

[10] Ludwig B, Reichel A, Steffen A, et al. Transplantation of human islets without immunosuppression[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(47): 19054-19058.

[11] Wang L H, Ernst A U, Flanders J A, et al. An inverse-breathing encapsulation system for cell delivery[J]. Science advances, 2021, 7(20): eabd5835.

[12] Brassard J A, Dharmaraj S S, Orimi H E, et al. Iterative sacrificial 3D printing and polymer casting to create complex vascular grafts and multi-compartment bioartificial organs[J]. bioRxiv, 2024: 2024.09. 29.615298.

[13] Hering B J, Clarke W R, Bridges N D, et al. Phase 3 trial of transplantation of human islets in type 1 diabetes complicated by severe hypoglycemia[J]. Diabetes care, 2016, 39(7): 1230-1240.

[14] Rickels M R, Robertson R P. Pancreatic islet transplantation in humans: recent progress and future directions[J]. Endocrine reviews, 2019, 40(2): 631-668.

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责任编辑丨小林

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