为什么男女记忆和情绪表现不同？科学家揭示性激素调控海马尖波震荡机制

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尖波-涟漪（SPW-Rs）对海马功能至关重要，性腺类固醇激素也是如此，但它们之间的相互作用尚不清楚。

基于此，2025年7月8日，美国内森·克莱恩精神病学研究所Helen E. Scharfman研究团队在Cell Reports杂志发表了“Testosterone and 17β-estradiol regulate hippocampal area CA3 sharp waves in male and female rats”揭示了睾酮和17β-雌二醇调节雄性和雌性大鼠海马CA3区的尖波震荡。

作者发现，手术切除性腺后，无论雄性还是雌性大鼠SPW的频率都显著降低，涟漪也大幅减少。睾酮治疗可恢复雄性大鼠的SPW和涟漪频率，而17β-雌二醇则可恢复雌性大鼠的SPW频率。此外，发现雄性大鼠的SPW频率高于雌性，但其功率较低。在未手术干预的雌性中，SPW频率随动情周期的不同阶段发生波动。这些数据表明，海马SPW明显受到性腺切除、睾酮和17β-雌二醇的影响，并且存在性别差异。这些结果与以往关于睾酮和17β-雌二醇在海马中起核心作用的研究一致，并进一步拓展了对激素作用机制以及SPW-R功能调控的理解。

图一 雄性大鼠的SPW在去势手术后减少

作者记录中使用了1个或8个电极；在植入脑电图（EEG）电极后，对大鼠在自由探索、睡眠和进食状态下的脑活动进行每日记录。在动物清醒但停止活动期间，从CA3记录到SPW。在基线记录期（“术前”）之后，进行去势手术（Orch），并在一周后恢复记录，此时SPW极少出现（“术后”）。将去势前5天的数据平均值与去势后5天的平均值进行比较，结果显示SPW频率显著下降。假手术对照组的SPW频率与未手术雄性大鼠相比无显著差异。去势大鼠在术后第1个月和第2个月分别再次每天记录5天。结果显示，在术后1周、1个月和2个月时，SPW数量均显著低于术前水平，表明SPW并未随着时间恢复。术后1周与1个月之间、1周与2个月之间，以及1个月与2个月之间的差异均不明显。

图二 涟漪（Ripples）的变化与SPWs表现出相似的趋势

已有研究表明，CA3中的涟漪（ripples）与SPWs之间的关联较弱，但也有研究显示CA3中存在明显的涟漪活动。因此，作者首先使用频谱图来观察在实验大鼠中，SPW是否伴随有涟漪。结果显示，并非所有SPW都伴随出现涟漪，因此仅分析了那些确实表现出SPW-涟漪关联的动物。为了量化涟漪，将用于量化SPW的记录数据进行了100–200 Hz滤波处理。结果表明，去势手术减少了涟漪的发生，而假手术则没有这种影响。接下来，作者研究睾酮是否会影响涟漪的发生频率。使用了两组大鼠：一组在去势前、去势后以及睾酮治疗后进行记录；另一组处理方式相同，但接受的是安慰剂治疗。首先对SPW进行量化，随后在不知晓SPW结果的情况下对数据进行滤波以量化涟漪。对于接受睾酮治疗的组别，分别分析了每种条件下（术前、术后、术后+睾酮）各5天的数据。去势手术减少了SPW和涟漪的数量，而睾酮治疗使它们恢复。作者进一步分析了四只动物中三只SPW与涟漪高度相关的动物，结果显示，条件因素具有显著性，而测量类型无显著性。去势后SPW和涟漪数量减少，而睾酮治疗后增加，且术前与术后+睾酮之间无显著差异。这表明睾酮可以逆转去势的影响。对于接受安慰剂治疗的组别，同样分析了单只大鼠在各条件下的5天记录，去势减少了SPW和涟漪，而安慰剂无明显作用。在三只接受安慰剂的大鼠中，只有两只表现出SPW与涟漪的相关性。作者还分析了SPW与涟漪发生率之间是否存在相关性，两者存在显著相关性。接着，将三只接受睾酮治疗的大鼠在术前、术后及睾酮治疗后的数据取平均，相关性分析结果依然明显。

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图三 雌性大鼠的SPWs在卵巢切除术后减少

在雌性大鼠接受卵巢切除术（Ovx）或假手术后，作者再次对其进行了5–6天的记录，结果显示SPW数量显著下降。为了量化这一变化，将所有术前记录与术后或假术后所有记录进行比较。还对每只动物术前与术后或假术后的平均值进行了比较，结果一致。接下来，比较了Ovx前后各动情周期阶段的SPW频率。对于术后组，选择使用Ovx后第三天的数据，以避免手术本身的急性影响。结果显示，在Ovx前的各个周期阶段中，SPW频率均高于术后水平。事后检验表明，在动情后期（metestrus）、动情间期第2天（diestrus 2）、动情前期（proestrus）和动情期（estrus），未手术大鼠的SPW频率均显著高于术后水平。作者还观察了Ovx后每日SPW频率的变化情况。大多数动物表现出快速下降的趋势，但也有一些个体下降较慢，这可能是由于海马自身合成了17β-雌二醇以作代偿。有些动物在快速下降后似乎有所恢复，但随后又再次下降。而假手术组的大鼠则没有出现一致的下降趋势。

图四 SPW中的性别差异及动情周期的影响

接下来探究了在静止状态下，完整雄性和雌性大鼠中SPW的示例。为了比较两性之间的SPW频率，作者分别对每只雄性大鼠连续4天的记录数据和每只雌性大鼠连续4天的记录数据取平均值，雄性和雌性之间的数据变异性存在显著差异，转换后的分析显示出明显的性别差异。接下来，探讨这种性别差异是否主要由某一动情周期阶段决定。为此，将每个动情周期阶段的数据与雄性进行比较。结果显示，除动情期早晨外，雄性大鼠的SPW频率普遍高于雌性。一个可能的解释是雄性比雌性表现出更多的探索行为。在随机选取的部分雄性和雌性大鼠中比较了探索时间。将每次记录中的探索时间加总，并表示为记录时间的百分比，然后对每只大鼠的4天数据取平均值。结果显示，两性之间在探索时间上没有显著差异，表明性别对探索时间没有影响。尽管雄性SPW频率更高，但雌性的SPW功率更强。当比较完整雄性和处于动情期或动情间期第2天的雌性在5–15 Hz频段的功率时，雌性的功率显著更高。在动情前期和动情期早晨SPW频率最高。连续记录超过两周的大鼠数据发现SPW频率呈现出约4天的周期性波动，这与动情周期的长度一致。为了量化分析，对每只大鼠经历的2至3个动情周期中各阶段的SPW频率取平均值。结果显示，动情周期阶段对SPW频率有显著影响；动情期早晨的SPW频率显著高于其他所有阶段。动情期早晨的SPW频率最高。最后，作者确认雄性大鼠在连续5天的记录中并未表现出SPW频率的周期性变化，且记录日之间也无显著差异，这表明雄性SPW频率没有系统性的波动。

图五 全文摘要图

总结

本研究发现，无论雄性还是雌性大鼠，海马CA3区的SPWs在性腺切除后均显著减少，这一变化在雄性中是由于睾酮的缺失，在雌性中则是由于17β-雌二醇的缺失所致。此外，在未手术的大鼠中存在明显的性别差异：雄性的SPW频率更高，而雌性的SPW功率更强。作者还发现，雌性大鼠在动情期早晨的SPW频率最高，这一结果与此前研究显示的动情期早晨CA3神经元兴奋性增强一致。这是首次系统地记录性别、动情周期以及性腺切除对SPW-R的影响，并首次证明睾酮和17β-雌二醇能够逆转性腺切除引起的SPW变化。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115952