戒酒时控制不住复饮怎么办？加州大学团队揭示CBD通过神经元兴奋性调节和神经保护机制缓解酒精依赖

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2025年7月11日，加州大学Giordano de Guglielmo在Neuropsychopharmacology发表：Cannabidiol mitigates alcohol dependence and withdrawal with neuroprotective effects in the basolateral amygdala and striatum，揭示了大麻二酚通过减轻酒精依赖与戒断症状，并在基底外侧杏仁核和纹状体中发挥神经保护作用，缓解酒精相关障碍。

酒精使用障碍（AUD）仍然是一个普遍存在的公共卫生问题，目前有效的治疗方法仍然有限。大麻二酚（CBD）是大麻中的一种非精神活性成分，在调节成瘾行为方面展现出潜力。本研究通过两种互补的啮齿类动物模型：慢性间歇性乙醇（CIE）暴露模型和乙醇蒸汽自身给药（EVSA）模型，评估了长期给予CBD对酒精依赖、戒断症状及神经退行性病变的影响。在CIE模型中，CBD在急性戒断期间减少了酒精的自身摄入，但不影响酒精代谢或运动活性。CBD降低了动物对酒精的动机、躯体戒断反应、戒断引发的焦虑样行为以及机械敏感性。在消退阶段，CBD减轻了酒精寻求行为以及应激诱发的复饮行为。电生理记录显示，CBD逆转了酒精诱导的基底外侧杏仁核神经元兴奋性降低，提示其可能通过恢复正常神经功能发挥作用。在EVSA模型中，CBD在摄取增加阶段减少了自愿酒精摄入量，显示出对主动饮酒行为的影响。这种效应具有特异性，因为CBD并不影响甜味剂的自身给药行为。免疫组化分析表明，CBD可防止酒精引起的伏隔核壳部和背侧纹状体区域的神经退行性病变，这些脑区与自愿控制酒精摄入密切相关。综上所述，长期给予CBD可通过调节神经元兴奋性和预防神经退行性病变，缓解酒精依赖相关的多种行为学和神经生物学表现。

图一 慢性CBD治疗对酒精依赖的影响

实验结果表明，慢性给予30 mg/kg剂量的CBD并未改变在CIE暴露后戒断期间酒精自身摄入逐渐增加的趋势，无论是在安慰剂组还是CBD处理组，酒精摄入量都随着时间推移而上升。对比乙醇暴露前后的压杆反应也表明酒精摄入行为的增强，但这一现象未受到CBD的影响。对于与水配对的杠杆反应水平较低，且不受CBD处理影响。当使用60 mg/kg剂量时，CBD对酒精摄入模式产生了显著影响，在戒断后有效抑制了酒精摄入的上升趋势。此外，该剂量显著降低了动物为获取酒精所付出的努力程度，即降低了渐进比率任务中的断点值，表明其削弱了对酒精的动机强度。重要的是，60 mg/kg的CBD并未影响血液中酒精浓度的代谢过程，也不改变动物的运动活性，说明其作用机制并非通过影响代谢或运动功能实现。该剂量还显著减轻了总体躯体戒断症状的严重程度，并缓解了戒断引发的焦虑样行为和机械敏感性，显示出对情绪和戒断相关不适的良好调节作用。综上所述，高剂量CBD能够有效降低酒精摄入和成瘾动机，同时缓解戒断带来的负面情绪和身体反应，提示其在治疗酒精使用障碍中的潜在价值。

图二 CBD对应激诱发复饮和基底外侧杏仁核神经元兴奋性的影响

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动物在给药前根据酒精摄入量被匹配分配到安慰剂组和CBD组，两组在基线期的酒精摄入水平相当。暴露于乙醇蒸汽后，两组动物的酒精摄入量均显著上升，表明成功建立了酒精依赖模型。在消退训练期间，接受CBD治疗的大鼠表现出更少的酒精寻求行为，从训练第一天起反应次数就较低，并且在整个过程中保持较低水平，但并未表现出更快的下降趋势。在消退完成后进行的育亨宾诱发复饮测试显示，CBD能够有效阻断应激诱发的复饮行为，而安慰剂组则表现出明显的复饮倾向。对于与水配对的杠杆反应，无论是否给予育亨宾或CBD，其频率都非常低，不受任何处理影响。在另一组实验中，研究人员通过全细胞电流钳记录评估了慢性酒精暴露及CBD治疗对基底外侧杏仁核神经元特性的影响。结果显示，酒精依赖大鼠的基底外侧杏仁核神经元在去极化电流刺激下动作电位发放减少，表明神经元兴奋性降低。而慢性给予60 mg/kg CBD治疗可在戒断期间逆转这一变化，使神经元兴奋性恢复至正常水平。这些发现表明，CBD不仅能够减少酒精依赖相关的寻求行为和复饮倾向，还具有调节边缘系统神经功能的作用，提示其在治疗酒精使用障碍中的潜在机制。

图三 CBD对自愿乙醇蒸汽与甜味剂自身给药的影响

CBD治疗改变了动物在不同阶段的乙醇蒸汽自身给药模式。通过对每个阶段（2分钟、5分钟、10分钟）最后三天的平均蒸汽暴露时间进行分析发现，CBD主要在摄入增加阶段（10分钟阶段）显著减少了乙醇蒸汽的自身给药行为，而在早期阶段（2分钟和5分钟）则没有明显影响。对于非活性鼻触反应，其频率始终保持在较低水平，且不受CBD处理的影响，这一结果在摄入增加阶段最后三天的数据中也得到了验证。相比之下，CBD对甜味剂的自身给药行为没有产生显著影响，表明其作用具有酒精特异性，而不是普遍抑制奖赏寻求行为。在甜味剂实验中，与水配对的杠杆反应同样维持在低水平，且不受CBD影响，进一步支持CBD的作用机制主要针对酒精相关的行为动机，而非广泛影响所有奖赏驱动的行为。

总之，长期给予CBD可缓解酒精依赖中的关键行为和神经生物学特征，包括减轻戒断症状、降低复饮风险、恢复基底外侧杏仁核神经元兴奋性，并防止纹状体区域的神经退行性病变。综合来看，这些研究结果表明，CBD具有维持与情绪调节、奖赏处理及习惯形成相关神经环路功能完整性的能力。因此，有必要进一步开展转化研究和临床试验，以验证CBD在人类群体中的治疗效果，并优化针对AUD患者的剂量策略。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02164-6