上海
▎药明康德
编者按：抗菌药物是现代医学的重要基石，然而耐药性病原体的出现和传播正严重威胁着人类医疗健康体系。如今，抗菌素耐药性已成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。世界卫生组织（WHO）指出，到2050年，每年可能约有1000万人死于抗菌素耐药性，这也将超过癌症的死亡人数，使得抗菌素耐药性成为致死的主要原因。作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德致力于通过其独有的CRDMO模式，以及其业内领先的感染性疾病新药研发赋能平台，助力全球共同应对这一重大的健康威胁。
新化合物对抗多黏菌素耐药
在各类耐药菌中，革兰氏阴性菌备受研究者关注。其包膜由三层结构组成，其中最外层的外膜是革兰氏阴性菌的标志性结构，富含可引发内毒素休克的脂多糖（LPS）。外膜上分布的孔蛋白虽然允许小分子（比如氨基酸、小分子糖类等营养物质）通过，但通过改变膜疏水性或孔蛋白突变等方式，却能有效阻碍抗生素药物分子的穿透——这正是革兰氏阴性菌广谱耐药的重要机制。
由于革兰氏阴性菌独特的膜结构，其对多数传统抗生素类别具有天然耐药性，这使其成为临床最危险的病原体之一。雪上加霜的是，原本对其有效的抗生素也面临快速发展的耐药性问题。这种双重压力使得针对革兰氏阴性菌的新型抗菌药物研发迫在眉睫。其中，LPS作为一种关键的致病因子，既是外膜的结构组分，又是强效的病原体相关分子模式（PAMP）。在感染过程中，LPS既能激活人体先天免疫防御，过量时又会引发脓毒症等致命性全身炎症反应。因此，靶向LPS的干预策略成为抗感染治疗的重要研究方向。
目前针对LPS的抑制策略主要基于两种机制：结构拮抗和直接清除，但基于这些策略的现有药物研发存在局限性，这也促使科学家们转向新型LPS抑制剂的开发。
2014年，研究者利用创新的荧光共振能量转移（FRET）技术筛选体系，从土地杆菌（Pedobacter，一类存在于土壤中的革兰氏阴性菌）菌株培养液中分离出一系列具有LPS抑制活性的化合物，并研究了其生物活性。前期研究显示，其中一种化合物及其类似物对包括多黏菌素耐药株在内的多种革兰氏阴性菌均表现出显著活性，最低抑菌浓度（MIC）达微摩尔级别，因而有望成为对抗多黏菌素耐药性革兰氏阴性菌的候选药物分子。
LPS抑制化合物合成新进展
尽管这种具有LPS抑制活性的化合物早有文献报道，但其药物研发进展长期受限，主要原因在于现有合成方法难以支撑系统的构效关系（SAR）研究。如今，一项近期发表的研究成功突破这一技术瓶颈，建立了高效、可放大的全合成路线。论文显示，药明康德为该研究提供了赋能支持。
在后续的抗菌活性测试中，通过该路线合成的化合物表现优秀，对野生型大肠杆菌表现出强效活性，且对耐多黏菌素菌株的活性未见降低。此外，对于阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌，该化合物杀灭耐药株的能力同样与杀灭野生型的相当。该化合物在50%人血清环境中仍对大肠杆菌保持活性，对野生型鲍曼不动杆菌也表现出强效抑制，但对铜绿假单胞菌的活性相对有限。
进一步的机制研究表明，该化合物对缺失LPS的鲍曼不动杆菌及革兰氏阳性菌枯草芽孢杆菌的活性显著降低，这表明其作用机制可能与革兰氏阴性菌外膜的相互作用密切相关。
这项研究不仅解决了这种化合物的合成难题，同时为开发新型抗LPS疗法建立了关键技术路线。该化合物对多黏菌素耐药菌株的活性，为应对日益严峻的革兰氏阴性菌耐药问题提供了新的解决思路，展现出重要的临床转化价值。
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