上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
碱基编辑器（Base editor，BE）是胞嘧啶脱氨酶（cytosine deaminase）或腺嘌呤脱氨酶（adenine deaminase）与核酸酶活性丧失的 CRISPR 蛋白（dCas）共价融合而成的，其中，胞嘧啶碱基编辑器（CBE）可在基因组中实现 C:G 到 T:A 的碱基转换，腺嘌呤碱基编辑器（ABE）可在基因组中实现 A:T 到 G:C 的碱基转换。
然而，现有的碱基编辑器会修改编辑窗口内的所有胞嘧啶或腺嘌呤，这限制了它们碱基编辑的精确性。
2025 年 7 月 7 日，芝加哥大学汤玮欣团队在Nature Biotechnology期刊发表了题为：High-precision cytosine base editors by evolving nucleic-acid-recognition hotspots in deaminase 的研究论文。
该研究聚焦于开发高精度的胞嘧啶碱基编辑器（CBE），通过定向进化改造大肠杆菌的 tRNA 特异性腺苷脱氨酶（TadA）， 解决了现有碱基编辑器存在的“非特异性编辑”问题，提升了碱基编辑器的精准度，有助于推动为碱基编辑的临床应用。
在这项最新研究中，研究团队对大肠杆菌的 tRNA 特异性腺苷脱氨酶（TadA）的核苷酸和序列特异性进行了改造，以精准定位胞嘧啶编辑。
研究团队通过定向进化，对多个核酸识别热点进行策略性采样，开发出了 16 种源自 TadA 的NCN特异性脱氨酶，这些脱氨酶涵盖了目标胞嘧啶所有可能的 -1 和 +1 上下文，为碱基编辑器的定制提供了按需选择的脱氨酶。
研究团队将这些变体应用于：
1）纠正 ClinVar 记录的与疾病相关的 T:A 到 C:G 转换，在 81.5% 的情况下比传统的碱基编辑器具有更高的准确性；
2）在体外模拟两种癌症驱动突变——
KRASG12D （ACC）和
TP53R248Q（CCG）。
总的来说，这项研究为提出了获取精确碱基编辑器的通用策略，有助于推动碱基编辑的临床应用。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02678-w
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