Immunity︱β-葡聚糖佐剂点亮卡介苗之光——训练免疫重塑抗肿瘤防线

撰文 |咸姐

膀胱癌（Bladder Cancer,BC）是全球第九大常见恶性肿瘤，严重威胁人类健康。目前，对于非肌层浸润性膀胱癌的治疗，卡介苗（Bacillus Calmette-Gu é rin,BCG）膀胱灌注是标准的免疫疗法。BCG最初是作为一种抗结核疫苗而开发的，后来被确立为膀胱癌的黄金标准免疫疗法。然而，其细胞和分子机制尚未完全明确。尽管BCG在部分患者中能够诱导完全缓解，但存在诸多临床限制，包括约50%的患者对治疗无反应，且需要多次高剂量灌注，常伴随不良反应。对于无反应的患者，推荐进行根治性膀胱切除术，而这会对患者的生活质量产生重大影响【1】。因此，如何提高BCG的疗效并减少治疗强度，是当前膀胱癌治疗领域亟待解决的问题。

近年来，研究发现BCG可以通过重编程骨髓中的造血干细胞（HSC），增强宿主对感染和肿瘤的免疫反应。这种保护机制是通过骨髓中HSC的表观遗传重编程实现的，进而导致 中枢训练免疫 （ central trained immunity ）的形成【2】。 类似地，在临床前模型和膀胱癌患者中，多次BCG灌注也被证明可以重编程造血干细胞和祖细胞（HSPC），促进长期的抗肿瘤训练免疫【3】。此外，β-葡聚糖（一种真菌细胞壁成分）也被证明可以诱导训练免疫。研究表明，β-葡聚糖能够重编程骨髓中的HSC，增强对感染和肿瘤的保护性反应。这种保护作用主要通过增强中性粒细胞的活性氧（ROS）生成来实现。β-葡聚糖通过调节粒细胞生成（granulopoiesis），影响中性粒细胞的成熟和功能，使其成为增强BCG基础免疫疗法的有吸引力的候选药物【4,5】。

2025年6月23日，来着加拿大麦吉尔大学的Maziar Divangahi团队在Immunity上在线发表 了文章A fungal-derived adjuvant amplifies the antitumoral potency of Bacillus Calmette-Guérin via reprogramming granulopoiesis，证实卡介苗BCG联合β-葡聚糖（β-glucan）治疗可通过重编程粒细胞生成过程，诱导产生具有增强抗肿瘤活性的训练中性粒细胞，阻止其向促肿瘤表型转化，从而实现完全的肿瘤清除和生存率。这些发现支持了β-葡聚糖作为一种安全有效的佐剂，能够增强BCG在膀胱癌及其他实体瘤中的免疫治疗效果，这种联合免疫疗法有望成为实体瘤治疗的突破性策略。

基于已有研究发现，本文研究人员首先 评估了临床用TICE株膀胱内灌注BCG能否通过重编程HSC来诱导针对BC的中枢训练免疫应答。通过构建 小鼠膀胱癌原位模型， 采用膀胱内（IB）注射BCG的方法，研究人员发现，单次或多次BCG-IB治疗显著提高了小鼠的生存率（50%-70%），降低了肿瘤负荷。同时，实验结果表明，BCG能够到达骨髓，并在其中 显著扩增了HSC，特别是短期造血干细胞（ST-HSC）和多能祖细胞（MPP），同时减少了长期造血干细胞（LT-HSC）的数量 。单细胞多组学分析显示， BCG处理后的HSC上调了与抗原呈递相关的干扰素反应基因（如H2-K1），以及在中性粒细胞中高表达的S100a8和S100a9基因，而与促炎反应相关的基因（如NF-κB通路）则受到抑制。此外，BCG处理还增加了骨髓和膀胱中中性粒细胞和单核细胞的频率和绝对数量，同时其他免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞以及CD4+和CD8+ T细胞）在膀胱中的浸润也有所增加。这些结果表明， BCG-IB能够重编程HSPC，促使其向粒细胞系和髓系分化，增强具有抗肿瘤活性的"训练"单核细胞、中性粒细胞及树突状细胞（DC）的生成，这些细胞不仅能浸润肿瘤组织，更能协同激活广泛的先天性与适应性抗肿瘤免疫应答。

有研究显示， β-glucan通过全身给药（腹腔注射，i.p.）可重编程HSC，从而增强机体对感染和肿瘤的免疫防御能力。因此，本文研究人员同时探究了β-glucan-IB治疗在临床前膀胱癌模型中是否能够诱导抗肿瘤效应。研究结果显示，β-glucan-IB治疗显著抑制肿瘤生长，并将小鼠生存率提高40%。单细胞多组学分析显示，β-glucan重编程了骨髓中的HSPC，上调了与中性粒细胞成熟（如Camk1d） 以及与线粒体结构和功能相关的基因， 同时增强了干扰素信号通路（如Stat2和Irf家族）的转录因子活性， 这些基因的表达可能影响中性粒细胞的半衰期和分化 。 此外，β-葡聚糖处理还增加了骨髓和膀胱中中性粒细胞的频率和绝对数量，同时减少了肿瘤生长，显著提高了小鼠的生存率。这些结果表明， β-glucan-IB治疗可通过促进中枢训练免疫向粒细胞系分化，并产生能够浸润膀胱组织的"训练"中性粒细胞，从而抑制肿瘤生长并提高生存率。

既然BCG或 β-glucan单独治疗均可导致肿瘤生长减少和生存率增加，那么两者联合 的 治疗的效果如何呢？答案是非常可喜的。 实验结果显示，单次联合治疗（BCG和 β-glucan ）能够显著增强抗肿瘤效果，接受联合治疗的小鼠在治疗后21天内肿瘤完全消失，且在长达80天的随访中未观察到肿瘤复发，生存率达到100%。 单细胞多组学分析显示，联合治疗能够在HSPC中形成特定的转录组和表观遗传特征，上调了中性粒细胞活化、迁移和代谢相关基因，同时增强了干扰素信号通路（如Irf家族）和抗原呈递相关基因的表达。这种重编程促进了粒细胞生成，导致骨髓和肿瘤中中性粒细胞数量显著增加。更重要的是，联合治疗训练的中性粒细胞表现出增强的活性氧（ROS）产生能力和抗肿瘤活性，并能抵抗肿瘤微环境诱导的促血管生成表型（T3表型）转化。通过活体显微镜和3D重建技术证实，这些训练后的中性粒细胞能有效浸润肿瘤核心区域并抑制血管生成。中性粒细胞清除实验进一步验证了其在联合疗法中的关键作用。这些结果表明，经BCG 和 β-glucan联合治疗诱导的训练的中性粒细胞能够在膀胱内对肿瘤细胞发起更强大的免疫攻击， 实现对膀胱癌的完全清除和长期生存。

基于以上结果，研究人员进一步探究了这种双联治疗效果是否能扩展到其他实体瘤中。以 MB49膀胱癌皮下模型和B16-F10黑色素瘤模型为例 ，实验结果显示，在肿瘤接种前系统性给予联合治疗能显著抑制肿瘤生长，甚至在某些小鼠中实现完全消退；而在肿瘤接种后进行局部联合治疗同样显著抑制了两种肿瘤的生长。 与此同时，研究发现，联合治疗诱导了骨髓中LKS+细胞群的扩增，并增加了骨髓、外周血和肿瘤组织中中性粒细胞的数量。这些中性粒细胞表现出干扰素响应特征，且 能够抵抗肿瘤微环境诱导的促肿瘤转化 。研究结果表明，BCG和β-glucan联合疗法通过重编程造血系统产生训练免疫，不仅能有效对抗膀胱癌，还能在其他实体瘤（如黑色素瘤）中诱导强大的抗肿瘤免疫反应。

综上所述，本研究证实，在现行BCG膀胱癌治疗方案中联合应用β-glucan，不仅能显著增强BCG疗效，还可减少灌注治疗次数，而这是通过重编程HSPC以生成具有增强ROS生成能力及抗促肿瘤转化的训练中性粒细胞实现的。这无疑拓展了训练免疫在实体瘤治疗中的临床应用前景，为开发高效低毒的免疫联合疗法提供了关键科学依据。鉴于β-glucan已在多项临床试验中得到应用，其与BCG联用治疗膀胱癌乃至其他实体瘤的安全性和临床可行性已具备充分依据， 未来，这种基于训练免疫的联合治疗方案有望在临床中得到应用，为癌症患者提供更有效的治疗选择。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.026

制版人： 十一

参考文献

1. Flaig, T.W., et al. (2020). Bladder Cancer, Version 3.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.J. Natl. Compr. Canc. Netw.18, 329–354.

2. Kaufmann, E., et al. (2018). BCG Educates Hematopoietic Stem Cells to Generate Protective Innate Immunity against Tuberculosis.Cell172, 176–190.e19.

3. Daman, A.W., et al. (2024). Microbial cancer immunotherapy reprograms hematopoietic stem cells to enhance anti-tumor immunity. Preprint at bioRxiv.

4. Kalafati, L., et al. (2020). Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity.Cell183, 771–785.e12.

5. Moorlag, S.J., et al. (2020). beta-Glucan Induces Protective Trained Immunity against Mycobacterium tuberculosis Infection: A Key Role for IL-1.Cell Rep. 31, 107634.

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