中大联合多团队首揭EB病毒激活标志物VCA-IgA与多种肿瘤发病相关

近日，中山大学肿瘤防治中心/华南恶性肿瘤防治国家重点实验室PI、广东省精准医学应用学会癌症早筛早诊分会主任委员贾卫华教授团队，联合中山市人民医院季明芳教授、广西梧州市红十字会医院汤敏中教授等，在国际权威期刊 Nature Communications 在线发表题为 “Epstein-Barr virus antibody and cancer risk in two prospective cohorts in Southern China” 的研究论文。该研究基于广东和广西两地73,939人的大型人群前瞻性队列，首次系统评估了EB病毒激活标志物VCA-IgA抗体阳性与多种肿瘤之间的风险关联。VCA-IgA阳性不仅会大幅提升鼻咽癌、淋巴瘤风险，研究首次建立高级别前瞻性证据，发现VCA-IgA的升高与肺癌、肝癌等常见恶性肿瘤及总癌症发生风险显著相关，同时揭示了其“剂量效应”与长达10年的远期预警价值，为病毒相关肿瘤的病因研究与风险筛查提供了重要线索。目前，VCA-IgA是临床广泛应用的鼻咽癌早诊和早筛标志物。

EB病毒：一个几乎人人携带的潜在致癌因子？

EB病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）是一种在人群中普遍感染的病毒，全球约95%的人一生中都会感染。初始感染在儿童及青少年时期，为唾液传播。1997年，EB病毒被国际癌症研究机构（IARC）列为Ⅰ类致癌物。长期以来，公众和学界普遍认为EB病毒主要与鼻咽癌和部分淋巴瘤、胃癌相关。但近年来的癌症基因组研究发现，EB病毒片段可广泛存在于多种类型的肿瘤组织中，提示其可能通过诱导染色体断裂等机制，在更广泛的肿瘤发生中发挥作用。但是这些研究主要源于肿瘤组织的回顾性检测，迫切需要大规模流行病学研究以建立因果关联。本研究基于华南地区大规模人群队列及长达十年的全癌种随访数据，在全球范围内首次建立了EB病毒与全癌种肿瘤风险和疾病负担的高级别流行病学证据。

双队列前瞻性设计：7.4万人近十年随访

研究团队依托国家重大项目，在广东中山与广西梧州建立了两个大型人群前瞻性队列，覆盖73,939名30-69岁的健康成年人。所有参与者在入组时接受了血清EB病毒VCA-IgA抗体检测，并进行了近10年的肿瘤随访。

值得说明的是，VCA-IgA 是目前鼻咽癌筛查与早期诊断中推荐使用的血清学标志物，其阳性提示 EB 病毒激活状态，已被广泛应用于华南等鼻咽癌高发地区的高危人群识别。

研究发现：EBV抗体阳性者多种癌症风险显著上升，具有长期预警价值

总体来说，血清VCA-IgA抗体阳性人群的癌症风险是阴性者的4.88倍。其中，鼻咽癌与EB病毒激活的关系最为密切，阳性者的患病风险是阴性者的26倍。更值得关注的是，抗体阳性人群罹患肺癌、肝癌和淋巴瘤的风险也显著升高，分别为1.76倍、1.70倍和3.20倍。即便剔除鼻咽癌，抗体阳性者患其他癌症的风险仍升高34%，提示EB病毒可能对一系列常见恶性肿瘤存在更广泛的影响。图 1 显示了中山与梧州两个队列中，VCA-IgA 抗体阳性与阴性人群在各类癌症的年龄标准化发病率差异。可以明显看出，在鼻咽癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌等多个癌种中，抗体阳性人群的发病率普遍高于阴性人群，进一步印证了 EB 病毒激活与多种癌症之间可能存在重要关联。

进一步分析还发现，VCA-IgA抗体水平与癌症风险呈现显著“剂量-反应关系”：抗体水平越高，未来患癌风险越大。此外，该抗体具有长期预警能力，其升高可早于癌症确诊长达10年前，提示其可能在肿瘤发生前很早就释放“风险信号”。

图 1. EB 病毒 VCA-IgA 抗体阳性与阴性人群在不同癌症类型中的年龄标准化发病率（中山与梧州队列）

注：红色为抗体阳性（Seropositive），蓝色为抗体阴性（Seronegative）。* 表示差异具有统计学意义（P < 0.05）。

此外，研究还发现 EB 病毒激活与乙型肝炎病毒（HBV）感染之间可能存在协同作用，共同增加肝癌风险。数据显示：单独 VCA-IgA 阳性人群的肝癌风险升高 1.5 倍，单独 HBsAg 阳性者风险升高 34.9 倍，而两者同时阳性的人群，其肝癌风险高达 73 倍。进一步的交互作用分析显示，该“病毒协同致癌”效应具有统计学显著性（归因比例 AP = 52%，P = 0.001），表明二者之间并非简单相加，而是“联手放大”了肝癌发生风险。

组织学验证：EB病毒或直接介入癌变过程

为进一步探索EB病毒是否在癌症中直接发挥致癌作用，研究团队对部分肺癌和肝癌患者的肿瘤组织开展了EBV非编码小RNA（EBER）的原位杂交检测。结果显示，约1.6%的肺癌样本和1.1%的肝癌样本中检测到EBER阳性信号，而相应正常组织中均未检出。这为EB病毒可能直接参与部分癌症发展提供了初步组织学证据。

重绘EB病毒相关癌谱，推动精准防控

基于双队列数据，研究团队进一步评估了EB病毒激活对癌症负担的影响。结果显示，华南地区约7.8%的癌症可归因于EB病毒激活（以VCA-IgA阳性为指标），相当于每28.6名抗体阳性者中就有1人因EB病毒而患癌。即便排除鼻咽癌，其他癌症的EBV归因比例仍达2.6%。

这项研究是全球首个以前瞻性设计系统证实EB病毒与肺癌、肝癌等多种常见癌症及总体癌症风险关联的研究，为探索EB病毒与多种肿瘤发生的关系提供了高等级证据。人群中EBV感染以潜伏感染形式存在，在某些环境因素及个体因素作用下，EBV可再激活，表现为VCA-IgA抗体升高。这项研究发现，男性、吸烟、饮酒行为的人群更容易出现血清 VCA-IgA 抗体阳性。因此降低EBV激活风险，是肿瘤病因预防的又一关键环节。总之，该项研究扩展了EBV相关肿瘤癌谱，为肿瘤的生活方式干预、风险评估、疫苗开发及高危人群精准预警提供了重要参考。

展望：需更多地区与人群验证

需要指出的是，本研究基于华南地区人群开展，该地区为鼻咽癌高发区，具有地区特异的 EBV分布、遗传背景及生活环境。未来需要开展全球多地区的流行病学研究，以进一步完善全球范围内的 EB 病毒相关癌谱。

研究团队与资助信息

中山大学肿瘤防治中心贾卫华教授为本研究的最后通讯作者，是广东省精准医学应用学会癌症早筛早诊分会的创建人和现任主委；何永巧副研究员为该论文的共同通讯作者；季明芳教授（中山市人民医院）为第一作者、何永巧副研究员、汤敏中博士（广西梧州红会医院）、薛文琼博士、俞霞医生（中山市人民医院）为共同第一作者。该研究获得国家重大慢病科技专项、国家自然科学基金和广州市科技计划等资助支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60999-5