Nature系列综述：CAR-T在自身免疫疾病中异军突起，将面临哪些挑战？

CAR-T细胞疗法已在血液恶性肿瘤领域取得显著效果，正在扩展至实体瘤、感染性疾病以及自身免疫疾病的临床试验。

近年来，中外学者利用 CAR-T 细胞疗法成功治疗了包括 系统性红斑狼疮、特发性炎性肌病、重症肌无力、多发性硬化症在内的多种自身免疫疾病。CAR-T 细胞治疗自身免疫病也入选了 Science 2024 年度十大科学突破。

在产业界，CAR-T 细胞疗法也已进入爆发前夜。2025 年 6 月 30 日，艾伯维以21亿美元现金收购了 CAR-T 细胞疗法开发公司Capstan，该公司目前有一款

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CAR-T 细胞疗法在自身免疫疾病中的应用，始于德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Georg Schett教授，2021 年，他领导的团队首次使用CAR-T 细胞疗法成功治疗了一位复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者，开启了 CAR-T 细胞疗法的全新方向。

近期，Georg Schett教授在 Nature 旗下综述期刊Nature Reviews Rheumatology上发表了一篇题为：Advancements and challenges in CAR T cell therapy in autoimmune diseases 的综述论文。

该综述全面解读了CAR-T 细胞疗法在自身免疫疾病中的进展和挑战，包括哪些自身免疫疾病适用于 CAR-T ？适用的靶点有哪些？在安全性、有效性和患者管理方面还有些哪些问题值得考虑？

众所众知，CAR 通过基因工程插入免疫细胞，胞外区域由单个免疫球蛋白可变链组成，用于抗原结合，胞内区域激活效应细胞。目前，在自身免疫疾病治疗方案中，大多选择患者的自体 T 细胞，CAR 通过慢病毒载体引入。

新的 CAR 构建体正在开发中，目的是选择性清除表达特定抗原的 B 细胞。输注后，CAR-T 细胞迅速结合并杀死自身免疫疾病中的病理性 B 细胞，并进行初始扩增。与此同时，CAR-T 细胞还可以连续有效地结合靶细胞，并进行消灭。

CAR-T 可以深度耗竭 B 细胞。B 细胞的耗竭不仅有利于消除产生自身抗体的浆母细胞，还可以通过废除 B 细胞的抗原呈递功能和细胞因子调节疾病炎症。因此，CAR-T 细胞疗法在发病核心为 B 细胞和自身抗体的自身免疫疾病中可能会有意想不到的效果，比如系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病、系统性硬化症等。

对于银屑病、炎症性肠病、脊柱关节炎等由异常 T 细胞激活以及 IL-23、IL-17 介导的炎症导致的自身免疫疾病，CAR-T 细胞难以作出响应，可能需要更合适的细胞疗法，比如Treg 细胞或间充质干细胞的移植。

评估 CAR-T 细胞疗法的效果，不仅取决于疾病的生理学机制，还取决于是否存在可测量且可靠的临床终点。例如多发性硬化症患者需要数年时间才能证明疾病发作减少或消失，长时间的研究颇具挑战性。

CAR-T 靶点选择同样重要。现在大多数治疗自身免疫疾病的 CAR-T 细胞靶向 CD19 或 BCMA。CD19 对 B 细胞谱系具有高度特异性，在整个 B 细胞分化途径中表达。BCMA 在成熟 B 细胞群中优先表达，包括记忆 B 细胞、浆母细胞和浆细胞，可能更具优势。

CD38 也是 CAR-T 值得关注的靶点，在浆细胞、早期 B 细胞、T 细胞亚群和 NK 细胞上表达，可提供不同的靶细胞谱。靶向 CD38 不影响成熟 B 细胞，而是靶向抗体产生的细胞，在清除早期分化阶段的 B 细胞方面有优势。

总的来说，CAR-T 从肿瘤领域“跨界”来的自身免疫疾病领域，正在改写其治疗规则。开发更多靶点或双靶点组合，覆盖更广的 B 细胞谱系能够减少 CAR-T 细胞疗法的脱靶风险，提高安全性和有效性。

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https://www.nature.com/articles/s41584-024-01139-z