Cell | 张贺桥/Roger Kornberg团队报道非核苷类抑制剂抑制麻疹病毒聚合酶分子机制

麻疹是由麻疹病毒（ Measles virus ）引起的一种急性呼吸道传染病，常见于儿童，临床上以发热、上呼吸道炎症、皮肤斑丘疹等为主要特征。麻疹病毒在分类上属于副粘病毒科麻疹病毒属，是一种非节段负链 RNA 病毒（ nsNSV ），具有很强的传染性，其基本传染数（ R0 ）可高达 18【1】， 即 在没有外力介入，同时所有人都没有免疫力的情况下， 平均 一名感染者最多 可 传染 18人 。目前麻疹尚无特效治疗药物，主要通过接种麻疹、腮腺炎、风疹三联疫苗（ MMR 疫苗）进行预防。近年来，麻疹疫情频繁爆发，研究显示 5% 的 两剂疫苗 接种者仍 无法产生有效抗体【2】。 据世界卫生组织（ WHO ）发布的统计数据，全球范围内， 2021 年约有 900 万病例， 2022 和 2023 年均超过 1000 万病例。 2023 年，全球仍有 10.75 万人死于麻疹。随着麻疹病例的激增，急需针对麻疹病毒进行特效药物的开发。目前在研发阶段的几种非核苷类抑制剂（ non-nucleoside inhibitor ），如 ERDRP-0519 、 AS-136A 和 GHP-88309 已被报道能够抑制麻疹病毒聚合酶活性【3,4】，但其作用机制仍不清楚。

尼帕病毒 （ Nipah virus ） 与麻疹病毒同属于副黏病毒科 非节段负链 RNA 病毒 ，可以通过动物传人或人传人途径传播。感染该病毒可引发脑炎、肺炎等严重症状，致死率高达 75% 。然而，截至目前，还没有上市的疫苗或抗病毒药物预防或治疗该病毒引起的感染。在麻疹病毒和尼帕病毒基因组编码的蛋白中，由 L 和 P 蛋白组成的 RNA 依赖的 RNA 聚合酶复合物是抗病毒药物研发的重要靶点。上海科技大学免疫化学研究所张贺桥 /Roger Kornberg 团队长期致力于真核生物及病毒基因转录调控研究， 2024 年 12 月曾在 Science advances 报道尼帕病毒 RNA 聚合酶复合物的结构【5】，为本研究奠定了重要基础。

2025 年 7 月 7 日 ， 上海科技大学免疫化学研究所张贺桥/Roger Kornberg研究团队（结构生物化学课题组）在Cell期刊上 在线发表了题为Structures of themeasles virus polymerase complex with non-nucleoside inhibitors and mechanism of inhibition的研究论文，报道了麻疹病毒RNA依赖RNA聚合酶复合物及其与两种非核苷类抑制剂结合的结构特征，提出了非核苷类抑制剂的作用机制，并将该机制拓展到同属副黏病毒科的尼帕病毒中。

在最新的研究中，研究团队利用单颗粒冷冻电镜重构技术解析了 3.0 Å 分辨率的麻疹病毒 L-P 复合物 apo 状态结构，结构显示 L蛋白与四聚化的P蛋白组装 形成完整复合物（图1A）。随后，课题组分别解析了两种非核苷类抑制剂 ERDRP-0519 和 AS-136A 与 麻疹病毒 L-P 复合物结合的冷冻电镜结构，分辨率分别为 3.4和3.3 Å 。两种抑制剂都结合在 麻疹病毒 L-P 复合物“ GDN环 ” 附近 的口袋中（图1B，1C），而“ GDN环 ”是 麻疹病毒 L-P 复合物催化活性中心一个高度保守的基序，对 RNA 的合成至关重要。团队通过对比 apo 与抑制剂结合状态的麻疹病毒 L-P 复合物结构 ，发现抑制剂可能采取了一种别构抑制的作用机制来 抑制麻疹病毒聚合酶的催化活性。 Apo 状态下，“ GDN环 ” 处于“ GDN-in ”的构象，此时 RNA 可以正常合成，而抑制剂的结合使 “ GDN环 ” 偏转了约 2.3 Å ，处于“ GDN-out ”构象（图1D）。这一构象变化增加了镁离子 - 核苷酸与产物 RNA 末端之间的距离，可能由此抑制 病毒聚合酶的催化活性。新鉴定的非核苷类抑制剂结合口袋有望成为麻疹病毒药物开发的重要靶点。

基于以上发现，研究团队对比了麻疹病毒与先前报道过的尼帕病毒 L-P 复合物结构，发现尼帕病毒的“ GDN环 ” 处可能也存在适于 ERDRP-0519 结合的口袋，从而抑制 尼帕病毒 L-P 复合物的催化活性。通过 表面等离子共振技术 和 体外 同位素 活性实验 ，研究团队验证了 ERDRP-0519 对 尼帕病毒 L-P 复合物的结合及抑制能力，随后 团队解析 了3.0 Å 分辨率下 ERDRP-0519 结合 尼帕病毒L-P复合物的 冷冻电镜 结构（图1E）。 与预测一致， ERDRP-0519 采取了相同的别构调控机制，通过调控 “ GDN环 ” 从“ GDN-in ”到“ GDN-out ”的构象转变，从而抑制聚合酶的活性。 该研究 揭示了非核苷类抑制剂作用于 麻疹病毒及尼帕病毒 的分子机制，为后续 抗病毒药物 的 理性设计提供了 关键 的结构基础。

图1. 非核苷类抑制剂抑制麻疹病毒及尼帕病毒聚合酶 的 分子机制

(A) 麻疹病毒L-P复合物冷冻电镜重构图；(B) ERDRP-0519结合麻疹病毒L-P复合物 的分子 细节；(C) AS-136A结合麻疹病毒L-P复合物 的分子 细节；(D) 非核苷 类 抑制剂诱导麻疹病毒聚合酶 发生 构象变化；(E) ERDRP-0519结合尼帕病毒L-P复合物分子细节

免疫化学研究所结构生物化学课题组 2024 级博士研究生王逸儒、高级工程师赵莉霞为本研究共同第一作者，结构生物化学课题组负责人张贺桥副研究员 （Lead Contact） 、 Roger Kornberg 教授为本论文共同通讯作者。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00683-X

制版人： 十一

参考文献

1. Guerra, F.M., et al., The basic reproduction number (R(0)) of measles: a systematic review.Lancet Infect Dis,2017. 17 (12): p. e420–e428.

2. Kontio, M., et al., Waning antibody levels and avidity: implications for MMR vaccine-induced protection.J Infect Dis, 2012. 206 (10): p. 1542–8.

3. Cox, R.M., et al., Therapeutic targeting of measles virus polymerase with ERDRP-0519 suppresses all RNA synthesis activity.PLoS Pathog, 2021. 17 (2): p. e1009371.

4. Cox, R.M., et al., Orally efficacious broad-spectrum allosteric inhibitor of paramyxovirus polymerase.Nat Microbiol, 2020. 5 (10): p. 1232–1246.

5. Wang, Y., et al., Cryo-EM structure of Nipah virus RNA polymerase complex.Sci Adv, 2024. 10 (50): p. eadr7116.

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