德国马普所Tobias Ritter课题组Nat. Chem.：DNA上富电子芳烃的C-H 官能团化反应

导读

近日，德国马克斯·普朗克煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）Tobias Ritter课题组报道了一种富电子芳烃在DNA上的普适性碳氢官能团化。硒氧化物试剂的研制是实现芳基硒鎓盐在水介质中区域选择性和化学选择性生成的关键。芳基硒鎓盐的引入为DNA共轭物提供了一种通用的连接基团，使其能够通过多种后续反应获得大量类似物，包括过渡金属介导的转化和光化学转化，可用于形成C-C、C-I和C-S键。相关成果发表在

Nat. Chem.

（图片来源：Nat. Chem.）

正文

DNA编码化合物库（DELs）在制药工业中是用于发现先导化合物的重要工具。尽管通过DELs可以获取大量独立编码的分子，但其结构多样性有限，因为可供在含水环境中与DNA共存的温和且具良好化学选择性的转化反应较少。特别是，能够通过后期官能团化理想地增加结构多样性的C-H官能化化学目前尚未能应用于DEL的合成中。近日，德国马克斯·普朗克煤炭研究所Tobias Ritter课题组发展了一种通用的在DNA上对富电子芳烃进行C-H官能团化的方法。硒氧化物试剂的开发是在水介质中形成芳基硒鎓盐的关键。利用该方法所得到的产物可通过后续的过渡金属催化偶联反应或光化学转化实现C-C、C-I和C-S键的构建（Fig. 1）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

（图片来源：Nat. Chem.）

芳烃的噻蒽化所得到的芳基噻蒽鎓盐可实现多种过渡金属催化的C-C交叉偶联反应以及自由基芳基化反应。尽管该反应具有选择性，但S-噻蒽氧化物的活化需要在无水条件下进行，并且需要使用高活性的活化试剂，例如三氟乙酸酐，这些条件与DNA的稳定性不相容（Fig. 2b）。作者设想通过具有足够碱性的硒氧化物对富电子芳烃进行C-H修饰，这样它们可以使用DNA能够耐受的弱酸来活化。相应质子化硒氧化物（共轭酸1H和2H）的pKa值差异高达两个数量级（Fig.2a）。基于硒氧化物的试剂2不仅表现出与水缓冲液的兼容性，而且显示出与噻蒽化方法相似的位点选择性（Fig.2c）。在试剂3中引入吡啶基团进一步将共轭酸3H的pKa值提高到了另一个数量级，并使C-H官能团化反应可以在pH 3.5的条件下进行（30 ℃柠檬酸盐-磷酸盐缓冲体系中）。

作者首先评估了硒氧化物2对一组DNA连接的芳烃的官能化反应活性，观察到对于最富电子的杂环（如吲哚）可以使反应完全转化。然而，对于活化程度较低的芳烃，硒氧化物3优于硒氧化物2，这可能是由于其碱性更强，从而扩大了C-H官能团化的范围（Fig.2d）。硒氧化物试剂的不同活化方式简化了官能团化策略，且其与噻蒽化相比无需使用酸酐，在pH范围为2-4的水性介质中可以使反应发生。此外，硒氧化物3是一种稳定的固体，可溶于水。

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接下来，作者探索了此反应的底物兼容性（Fig. 3）。实验结果表明一系列不同DNA连接的芳烃均具有良好的兼容性，以23-95%的产率得到相应的产物4-38。其中，富电子杂芳烃（如吲哚4-10、12及吡咯11衍生物）在1-16小时内均可实现完全转化，产率46-95%。相较于传统DEL反应需40-100当量试剂的不足，本方法仅需2-10当量即可实现多数底物的完全转化。伯/仲/叔芳胺（13-28, 36, 38）、苄醇（20）及含氧化敏感基团的药物常见结构（如哌嗪26, 28、吗啉27、苄胺18, 20-23）均能高效专一地生成单一构型产物，产率47-95%。值得注意的是，溴化物（18）、氯化物（15, 24, 25）、酯类（21）和伯胺（13-16, 37）等重要官能团均可兼容。对于缺电子二芳基胺（25）和酚类（29-31），需10-50当量硒氧化物方可获得70%以上收率。特别值得关注的是，该方法成功实现了SNAr反应产物36的C-H官能化，且与DEL库常用Fmoc保护基（30）良好兼容。实验证实，所有反应条件均未导致DNA碱基丢失等降解现象，qPCR分析表明经酸处理的DNA复合物仍保持结构完整性与复制能力。该研究为DEL合成中的C-H官能化提供了高效、温和且官能团兼容性优异的解决方案。

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接下来，作者评估了芳基硒鎓基团在过渡金属催化交叉偶联和自由基反应中的转化（Fig.4）。包括Suzuki偶联、羧基化和氰基化过程均可实现，以70-81%的产率得到相应的产物40-43。此外，光氧化还原催化的C-S键形成（44，74%）以及Minisci型反应（45，57%）均可实现。

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最后，为了确保C-H官能团化在DNA编码化合物库（DEL）合成中的适用性，后续的转化反应需要与具有不同取代模式及电子性质的多种硒鎓盐兼容。吲哚衍生物（46）、伯胺（47）、叔苯胺（48）和仲苯胺（49和50）在与不同杂环基硼酸的Suzuki交叉偶联反应中，均以超过60%的产率生成了目标产物（Fig. 5）。此外，作者进一步测试了硒鎓连接基团在溴存在的情况下能否被蓝光照射选择性地激活。实验结果仅观察到了C-Se键的断裂（51，77%）。然而，在钯催化条件下，相同的硒鎓盐18却经历了溴原子和硒鎓基团的双官能团化。

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总结

Tobias Ritter课题组通过开发一系列硒氧化物试剂，实现了对DNA共轭物的C-H官能团化。利用硒氧化物使得可以合成一系列不同富电子芳烃的芳基硒鎓盐，同时保持了其结构完整性和复制能力，这一点已通过qPCR得到了证实。此外，所得硒鎓连接基团的通用性通过其与DNA库合成中常用砌块的多种转化反应得以展示。

文献详情：

On-DNA C–H functionalization of electron-rich arenes for DNA-encoded libraries.

Eduardo de Pedro Beato, Luca Torkowski, Philipp Hartmann, Lara Vogelsang, Karl-Josef Dietz , Tobias Ritter*.

Nat . Chem.,2025

https://doi.org/10.1038/s41557-025-01844-6

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