上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
基于免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫检查点阻断疗法，已彻底改变了多种实体瘤的治疗方式，但其仍面临着耐药性的问题。此外，在晚期和复发性卵巢癌中，免疫检查点阻断疗法效果不佳，患者对单药 PD-1/PD-L1 抑制剂的应答率仅在 5%-15% 之间，因此，仍需探索新的策略的来改善患者的临床解决。
2025 年 7 月 2 日， 德克萨斯大学MD安德森癌症中心Amir Jazaeri教授、王凌华教授、张如刚教授团队合作 （ 王凌华团队的戴一博、党明浩等作为共同第一作者），在Nature期刊发表了题为：
PPP2R1Amutations portend improved survival after cancer immunotherapy 的研究论文。
研究团队在临床试验中观察到，携带PPP2R1A基因突变的卵巢透明细胞癌患者在接受抗 PD-1/PD-L1 单抗 与抗 CTLA4 单抗 联合免疫治疗后，生存期显著优于
PPP2R1A野生型的患者。研究团队进一步发现，
PPP2R1A基因 突变可提高肿瘤对于免疫疗法的响应，并在多种不同癌症类型的接受 免疫治疗的临床队列中证实了这一发现。因此，靶向抑制 PPP2R1A有望 增强多种癌症类型的免疫治疗效果，提高生存率，改善预后。
一些数据表明，在复发性卵巢癌中，同时靶向 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 的免疫检查点抑制剂联合疗法，可能更有效。一项随机临床试验表明，在复发性上皮性卵巢癌患者中，接受纳武利尤单抗（抗PD-1单抗）联合伊匹木单抗（抗CTLA4单抗）治疗的患者缓解率为 31.4%，而仅接受纳武利尤单抗治疗的患者缓解率为 12.2%。此外，在这项试验中，卵巢透明细胞癌（OCCC；一种罕见的卵巢癌亚型，预后更差）与更常见的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）相比，其治疗响应概率是 HGSOC 患者的 5 倍。因此，复发性 OCCC 患者可能尤其能从免疫检查点阻断疗法中获益；然而，该组患者的应答率也仅约为 15%，这表明只有一部分 OCCC 患者能从中获益。
基于这些观察结果，研究团队前瞻性地将卵巢透明细胞癌（OCCC）患者纳入一项在铂类耐药情况下探索双重免疫检查点阻断（ICB）疗法治疗效果的试验。
在试验过程中，研究团队观察到，肿瘤中存在PPP2R1A基因失活体细胞突变的患者，其总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著延长，
PPP2R1A基因编码 蛋白磷酸酶 2A 复合物中最常见支架成分。
更关键的是，研究团队在多种癌症类型的 接受免疫检查点阻断疗法的外部患者队列中证实了这一发现。
对肿瘤活检样本进行的转录组分析表明，在
PPP2R1A突变型肿瘤中，基线时存在增强的 IFNγ 信号转导和三级淋巴结构，免疫细胞浸润增强以及肿瘤邻近区域 CD45RO + CD8+ T 细胞扩增，且在免疫检查点阻断治疗后亦是如此。
研究团队还在几种不同的临床前模型中开展了研究，结果显示，在体外和体内模型中靶向抑制 PPP2R1A（通过药物抑制或基因编辑），与多种免疫疗法（包括 CAR-T 细胞疗、免疫检查点阻断疗法）治疗时生存率提高相关。
总的来说，这些研究结果表明，靶向抑制 PPP2R1A 可能代表了一种有效策略，能够改善免疫检查点阻断（ICB）或其他形式免疫治疗后的癌症患者的预后。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09203-8
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