Adv Sci丨张佩景团队揭示去泛素化酶 USP8 通过调控 MDA5 稳态参与先天免疫和自身免疫的机制

MDA5 (Melanoma Differentiation-Associated protein 5) 作为胞质 RNA 传感器，如同免疫系统的“哨兵”，能识别病毒 RNA 并启动 I 型干扰素 (interferon, IFN) 信号通路，触发抗病毒免疫反应。然而，当 MDA5 因病毒感染或功能获得性突变而发生异常激活时，它又会成为自身免疫病的“导火索”——约 30 种 编码 MDA5 的基因 IFIH1 的突变 与 Aicardi – Gouti è res 综合征 (Aicardi – Gouti è res syndrome, AGS) 、皮肌炎 (dermatomyositis, DM) 、系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE) 等疾病相关【1-3】。 目前，针对 MDA5 异常激活所致疾病的精准治疗策略仍十分匮乏。

电子科技大学 附属 四川省人民医院张佩景教授团队 在Advanced Science杂志 上发表最新研究USP8-Governed MDA5 Homeostasis Promotes Innate Immunity and Autoimmunity。该研究揭示了去泛素化酶USP8通过维持MDA5稳态，在先天免疫和自身免疫中扮演关键角色，并证实靶向USP8/AKT轴可有效抑制MDA5驱动的自身免疫反应。

该团队通过对 Usp8 基因敲除小鼠的研究发现， USP8 缺失导致 MDA5 蛋白水平显著降低， I 型干扰素反应受损。这使得小鼠对脑心肌炎病毒（ EMCV ）感染的易感性增加。在机制层面，病毒感染（如 EMCV ）可诱导 AKT 磷酸化 USP8 丝氨酸 718 位点（ S718 ），从而激活 USP8 的去泛素化酶活性。活化的 USP8 与 MDA5 结合，去除其 K6 和 K27 位点的泛素化修饰，稳定 MDA5 蛋白，进而增强 IFN-β 和促炎因子的表达，促进抗病毒应答。

MDA5 的功能获得性突变可使其逃脱正常调控，导致 I 型干扰素信号持续激活。该研究发现， USP8 能够特异性稳定多种 MDA5 突变体（如 R337G 、 G821S 、 M854K 等）；相反，抑制 USP8 或 AKT 则可显著降解突变的 MDA5 蛋白，阻断异常 I 型干扰素信号。在 AGS 模型小鼠（携带 Ifih1 G821S 突变）中 ，联合给予 USP8 抑制剂与 AKT 抑制剂可显著降低肝脏和肾脏中 IFN-β 和 TNF-α 等炎症因子水平，改善脂肪性肝病，使小鼠生存率 从零 提升至 9 0% 。 值得注意的是，在抗 MDA5 抗体阳性 DM/SLE 患者的外周血单核细胞（ PBMC ）中， USP8 抑制剂可显著降低 MDA5 蛋白和磷酸化 TBK1 （ p-TBK1 ）水平，这提示靶向 USP8 治疗具有临床可行性。

综上所述，这项工作不仅揭示 MDA5 蛋白稳态调节的机制，还表明无论突变类型如何，抑制 USP8 或 AKT 活性均可能是治疗 MDA5 相关自身免疫疾病的有效策略。值得关注的是，研究观察到患者 PBMC 中 USP8 磷酸化水平与 AKT 磷酸化水平呈正相关，提示该调控轴或可成为疾病监测的新型生物标志物。未来，针对 USP8 的小分子抑制剂的开发或可为患者提供更精准的个体化治疗方案。

电子科技大学 附属 四川省人民医院张佩景教授和张啟敏 助理研究员 为文章通讯作者，张啟敏、黄珊（江西省人民医院）、贺妍（华中科技大学）和王玮炜（华中科技大学）为文章的共同第一作者。该项工作还得到了武汉大学 舒红兵教授和 钟波教授、中国科学院大学张义兵研究员及电子科技大学王晨辉教授和张新军教授 等 的支持与帮助。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503865

近年来， 张佩景 教授作为通讯作者在 Journal of Cell Biology 、 Nature Communications 、 Cell Reports 及 Advanced Science 等国际期刊发表多篇学术论文。课题组诚邀对癌症基础及转化研究感兴趣的学生和博士后加盟！更多信息请访问实验室网站：

https://yjsjy.uestc.edu.cn/gmis/jcsjgl/dsfc/dsgrjj/21080?yxsh=13

制版人：十一

参考文献

[ 1 ] Ahmad, S., X. Mu, F. Yang, E. Greenwald, J.W. Park, E. Jacob, C.Z. Zhang, and S. Hur, Breaching Self-Tolerance to Alu Duplex RNA Underlies MDA5-Mediated Inflammation.Cell, 2018. 172 (4): p. 797-810.e13.

[ 2 ] Oda, H., K. Nakagawa, J. Abe, T. Awaya, M. Funabiki, A. Hijikata, R. Nishikomori, M. Funatsuka, Y. Ohshima, Y. Sugawara, T. Yasumi, H. Kato, T. Shirai, et al., Aicardi-Goutières Syndrome Is Caused by IFIH1 Mutations.The American Journal of Human Genetics, 2014. 95 (1): p. 121-125.

[ 3 ] Rice, G.I., Y. Del Toro Duany, E.M. Jenkinson, G.M. Forte, B.H. Anderson, G. Ariaudo, B. Bader-Meunier, E.M. Baildam, R. Battini, M.W. Beresford, M. Casarano, M. Chouchane, R. Cimaz, et al., Gain-of-function mutations in IFIH1 cause a spectrum of human disease phenotypes associated with upregulated type I interferon signaling.Nat Genet, 2014. 46 (5): p. 503-509.

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