从靶点抑制到蛋白降解，TAC技术群如何实现革命性突破？

01

从“抑制”到“降解”

PROTAC技术即将取得正果

2025年6月，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）领域迎来关键性时刻。由 Arvinas 与辉瑞联合开发的口服降解剂 Vepdegestrant（ARV-471） 正式向FDA 提交新药上市申请（NDA），用于治疗 ESR1 突变的 ER阳性/HER2阴性（ER+/HER2-）晚期或转移性乳腺癌患者。这一里程碑的意义，不仅在于它可能成为全球第一个获得监管批准的 PROTAC 药物，更在于它验证了 TPD 技术在复杂临床适应症中的可行性，标志着降解疗法登堂入室、取得正果的第一步。

图1. Vepdegestrant化学结构。

从分子结构看（图1），Vepdegestrant 是一个典型的双功能 PROTAC 嵌合体，明确分为三个关键模块：

红色区域：E3泛素连接酶招募模块（Recruiting Module）
该部分负责特异性结合细胞内的 E3 泛素连接酶 cereblon（CRBN），将降解机器引入反应复合体中。其功能并非直接作用于目标蛋白，而是充当“引荐者，即将目标蛋白引导进入细胞自身的蛋白降解系统（图2）。

蓝色区域：靶向模块（Targeting Ligand）
该部分专一识别并结合雌激素受体（ER），是整个 PROTAC 分子的“定位系统”。通过高亲和力锁定 ER，使其成为被降解的目标蛋白（POI），为后续的泛素化反应奠定基础（图2）。

绿色区域：连接子（Linker）
连接子将 ER 配体与 CRBN 配体串联在一起，起到空间架桥作用。它的长度与柔性必须恰到好处，以便促进三元复合物的构建，使目标蛋白与 CRBN 在空间上充分靠近，触发泛素化与后续降解（图2）。

图2. Vepdegestrant作用机制示意图。（图片来源：Expert Opinion on Pharmacotherapy）

Vepdegestrant 的降解机制区别于传统抗雌激素药物如他莫昔芬（Tamoxifen）或氟维司群（Fulvestrant），后者只是竞争性拮抗 ER 功能，而 PROTAC 分子通过诱导 ER 蛋白泛素化并进入蛋白酶体，实现“清除”而非“抑制”。这种机制在应对 ESR1 突变所引发的激素治疗耐药中展现出特殊优势。

Vepdegestrant的新药申请基于 III 期临床试验 VERITAC-2 的数据。研究纳入 624 例接受过 CDK4/6 抑制剂与内分泌治疗的 ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者，并在其中重点分析了 43% ESR1 突变阳性亚组。结果显示，Vepdegestrant 在该人群中的无进展生存期（PFS）显著优于标准治疗 氟维司群。这一成果不仅在 2025 年 ASCO 年会中发布，还发表于《新英格兰医学杂志》，并入选 ASCO“Best of”推荐，代表其在临床与学术界获得的双重认可。

Vepdegestrant 的意义远不止于某一靶点或适应症的推进。作为 TPD 概念的首个临床转化代表，它验证了 PROTAC 药物在真实世界肿瘤治疗中的药效潜力，也开启了未来更多“不可成药靶点”被“靶 向清除”的现实通道。

02

不止是PROTAC

靶向降解技术迈入多模态时代

Vepdegestrant 的上市申请不仅象征着 PROTAC 概念的临床化突破，也在事实上揭示了靶向蛋白降解（TPD）技术的一条核心演化路径：从“连接 E3 和目标蛋白”的单一策略，走向围绕“诱导降解”这一目标的多模态、多路径拓展。

过去两年，研究者不再局限于传统 PROTAC 所依赖的蛋白酶体/E3连接酶体系，而是开始探索更多“降解通道”的可能性，涵盖溶酶体、自噬体、内吞受体，甚至病毒相关机制。这些新的降解策略被统称为 “XX-TACs”（Targeting Chimeras），不仅极大地拓宽了靶点空间，也丰富了分子形式与给药方式，进一步推动了“不可成药蛋白”领域的药物发现。

2.1 PolyTACs：重构内吞通路，靶向难成药膜蛋白

在靶向蛋白降解技术中，大多数传统策略（如PROTAC）依赖细胞内蛋白酶体系统，仅适用于胞内蛋白。而对于细胞膜蛋白或分泌型胞外蛋白，由于它们位于细胞膜外侧或细胞外空间，PROTAC 无法触及，因此长期被视为“不可成药”靶点。

为解决这一难题，研究者提出了LYTAC（Lysosome-Targeting Chimera，溶酶体靶向嵌合体）技术。LYTAC 通过招募细胞表面的天然转运受体（如 ASGPR、CI-M6PR），将膜蛋白或胞外蛋白内吞入胞，并引导其进入溶酶体中降解。该机制开辟了面向胞外靶点的靶向降解新路径，但其局限在于对特定受体的高度依赖，导致适用范围受限（如 ASGPR 主要表达于肝组织）。

PolyTAC（Polymeric Lysosome-Targeting Chimera）技术的出现，正是对这一瓶颈的突破。PolyTAC 可视为一种“非受体依赖型 LYTAC”，通过人工设计的聚合物支架，将目标膜蛋白与特定“辅助蛋白”配体同时结合，在细胞膜表面形成多价复合物，诱导内吞并导入溶酶体降解。其作用机制如图3所示。

图3. PolyTACs作用机理示意图。（图片来源：bioRxiv）

·抗体片段（深蓝色Y 形）：特异性识别目标膜蛋白（POI，黄色），如 PD-L1、EGFR、HER2 等；

·聚合物主链（绿色链条）：作为支架结构，连接多个功能单元；

·小分子配体：与细胞膜上的“辅助蛋白”（Helper protein，紫色）结合，触发内吞作用。

当PolyTAC 同时结合目标蛋白与辅助蛋白后，会在膜表形成多位点聚集（multisite binding），触发细胞启动受体介导的内吞机制。整个复合体被内吞进入细胞，最终送入溶酶体中完成降解。

这种机制打破了对天然转运机制的依赖，具有更强的组织适配性与降解普适性；利用“AND逻辑”控制降解门槛，提升靶向性；支持双靶点协同降解与模块化结构替换；有望广泛应用于免疫肿瘤、难成药膜蛋白调控等领域。

2.2 VIPER-TACs：利用病毒“自毁武器”精准杀伤癌细胞

要想让一个细胞失去生存能力，最有效的办法之一，就是让它体内的关键蛋白（essential protein）彻底消失。传统的靶向药物往往只是抑制这些蛋白的功能，而不能将它们彻底清除。靶向蛋白降解（TPD）技术则不同，它直接让蛋白在体内“被回收、被处理”，真正意义上实现功能清零。

在PROTAC之外，新兴的VIPER-TACs （Viral E3 Pan-Essential Removing TACs）技术利用了一种精准的定位技术，让病毒的蛋白降解机制反过来为人类服务。

VIPER-TACs核心设计是利用人乳头瘤病毒（HPV）中的一种蛋白vE3（viral E3 ligase，亦称E6），它是一种病毒自带的 E3 连接酶，天然能够降解多种人体蛋白。研究人员正是利用vE3这一能力，实现选择性地降解癌细胞中的关键蛋白。

VIPER-TACs的作用机制如图4所示：

图4. VIPER-TAC作用机制示意图。（图片来源：Cell Chemical Biology）

图4可以分为上下两部分，分别对应正常细胞与病毒感染细胞对VIPER-TAC 的反应差异：

·正常细胞（图4上）：

在正常细胞中，VIPER-TAC 分子虽然可以与目标蛋白结合，但由于缺乏病毒特有的 E3 连接酶 vE3），无法启动降解过程，所以目标蛋白得以保留，细胞正常生存，无毒副作用。

·病毒感染细胞（图4下）：

当细胞被病毒感染（如HPV）时，病毒蛋白 vE3得以表达；VIPER-TAC 一端结合目标蛋白，一端通过vE3与病毒 E3 蛋白结合，从而构建起一个“病毒酶+目标蛋白+降解分子”的三元复合物，启动泛素化。最终，关键蛋白被送入蛋白酶体清除，感染细胞因关键功能丧失而死亡。

这一机制的最大亮点是选择性极高，即只有在“携带病毒”的细胞中，VIPER-TAC 才能真正启动降解机制。因此，它尤其适合用来治疗HPV 阳性的癌症，如部分宫颈癌和头颈癌。相比化疗或靶向抑制剂，这种方式能够做到精准杀伤病毒感染细胞、最大限度保留正常组织、打击难以抑制的“核心依赖蛋白”，提升抗肿瘤效率。

2.3 ByeTACs：让蛋白酶体“直通目标”的极简降解设计

靶向蛋白降解技术的主流范式，如PROTAC，往往需要组装一个“三元复合体”：目标蛋白、PROTAC、E3 泛素连接酶。组装之后，E3 把泛素贴到目标蛋白上，蛋白酶体再接手完成清除。看似高效，但这个过程实则高度依赖于合适的 E3 酶“上线服务”。

问题是，人类细胞中虽存在数百种 E3 酶，但它们的表达具有组织特异性，且可利用的泛素连接酶种类十分有限，这成了 TPD 技术进一步推广的一道“瓶颈”。ByeTACs（Bypassing E3 Ligase for Proteasomal Degradation） 技术的开发，正是为了解决这个问题：既然招募 E3 太复杂，为什么不直接把目标蛋白送进蛋白酶体？

图5展示了ByeTAC 分子如何直接连接目标蛋白（POI）与蛋白酶体上的“接收点”Rpn13。

图5. ByeTAC作用机制示意图。（图片来源：J. Med. Chem.）

·ByeTAC蓝色结构域是一个专门设计用于结合 Rpn13 的小分子配体。Rpn13 是 26S 蛋白酶体上的识别亚基；

·ByeTAC黑色结构与是一个柔性 linker，用于调节空间构象；

·ByeTAC粉色结构域是与目标蛋白（POI）结合的小分子配体；

最终复合物形成后，整个目标蛋白就被“拉进”蛋白酶体，不需泛素标签也能被降解。

ByeTAC技术平台的优势在于无需 E3 酶，简化分子设计；不需要泛素标记，理论上更快、更直接、更高效；特别适合在肿瘤、神经退行性疾病等 E3 酶表达缺陷的场景下使用；结构紧凑，可成药性强：分子更小、更稳定，利于口服与组织穿透。

2.4 AUTOTACs：激活细胞“吃掉自己”的清道夫机制

细胞并不总是依赖蛋白酶体来处理蛋白质垃圾。面对更大、更难清除、或发生聚集的蛋白，细胞会启动一条更强力的通道：自噬系统（Autophagy ）。 AUTOTAC （ Autophagy-Targeting Chimera ）正是沿着这条通路展开的创新降解策略，它通过诱导自噬机制，让目标蛋白主动“被打包”并送入溶酶体，从而被彻底分解清除。其结构与作用机制如图6所示：

图6. ATUOTAC结构与作用机制示意图。（图片来源：Nature Communications）

构建AUTOTAC 分子

AUTOTAC 分子同样由三部分连接组成：

·TBL（Target-binding ligand）：专门识别并结合目标蛋白；

·ATL（Autophagy-targeting ligand）：结合细胞自噬受体

·两者通过linker连接，构成双功能嵌合体（Chimeric ligand）。

AUTOTAC作用机制

AUTOTAC将目标蛋白与p62 结合在一起。p62 被称为自噬系统中的“桥梁蛋白”，能够与 LC3 （Microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3）结合，引导整个复合体进入自噬流程。目标蛋白在此过程中被聚合、隔离，失活并准备“打包运输”。

当AUTOTAC 分子同时结合目标蛋白与 p62 后，就像贴上了“回收标签”。p62 本身是自噬系统的桥梁蛋白，它通过与 LC3 蛋白结合，将整个复合体引导至自噬小体膜上。这一步完成后，目标蛋白随即被打包进一个双层膜结构中，形成自噬体（autophagosome）。随后，自噬体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体（autolysosome），其中包含的目标蛋白就会被各种水解酶彻底分解清除。值得一提的是，部分 AUTOTAC 分子本身可能不会被降解，有望实现持续降解作用。

这一机制的最大亮点在于不依赖泛素或蛋白酶体；特别适合聚集蛋白、膜蛋白等“难清除目标”；可激活细胞本身的“回收系统”，具有较强的生理兼容性。随着对 p62–LC3–自噬体这一链路的深入研究，AUTOTAC 为复杂适应症（如神经退行性疾病、肿瘤）提供了一种“细胞内自毁程序”式的解决方案。

03

结语与展望

从“成药性”走向“清除性”

TPD技术迈入全能时代

Vepdegestrant 的上市申请不仅为靶向蛋白降解（TPD）领域点亮了第一盏“监管绿灯”，更揭示出一个趋势日益明朗的未来：TPD 正在从一种新机制，演变为一个多路径、多通道、多适应症的药物开发平台。

过去，我们以是否“可成药”来评估靶点的开发潜力；而今天，TPD技术正以“是否可清除”作为新的判断标准，把那些曾经被认为“不可成药”的蛋白重新纳入药物化学视野。在这个转变过程中，我们见证了从PROTAC到ByeTAC, VIPER-TAC, AUTOTAC, PolyTAC的范式裂变，每一种新策略，都是对蛋白降解边界的拓展。

值得注意的是，这场“降解革命”的内核，并非简单的降解路径替换，而是一种更底层的药物开发逻辑转变：从功能拮抗，走向直接清除；从对蛋白功能的抑制，走向对蛋白本体的“处理”与“回收”。这将为诸多具有“成瘾性依赖”的癌症靶点、具有聚集特征的神经病变蛋白，乃至难以抑制的病毒关键蛋白，提供更加本质和彻底的解决方案。

未来，随着 TPD 技术的进一步发展，将有更多靶点从“难以成药”转向“可以降解”；将有更多病种，从传统靶向疗法的边缘，纳入 TPD 的新范式之中；将有更多原创新药，从单点构想，走向以机制为支撑、以降解为核心的系统性开发。

从“蛋白抑制”到“蛋白清除”，TPD 并非仅是机制创新，更是一次对疾病可治疗边界的重塑。而 Vepdegestrant，只是这场革命的开始。

附表: TAC技术对比

主要参考文献

Arvinas and Pfizer's Vepdegestrant Significantly Improves Progression-Free Survival for Patients with ESR1-Mutant, ER+/HER2- Advanced Breast Cancer. Pfizer Press Release. 31. 05. 2025.

Dutta, R. et al. Multivalent Ligand-Protein Interactions Using Polymeric Lysosome-Targeting Chimeras (PolyTACs) Leads to Lysosome-Targeting Receptor-Independent Degradation of Transmembrane Proteins. bioRxiv 2025.05.06.652519; doi: https://doi.org/10.1101/2025.05.06.652519

Mangano, K. et al.VIPER-TACs leverage viral E3 ligases for disease-specific targeted protein degradation. Cell Chemical Biology. (2025)32, 423 - 433.e9.

Loy, C. A. et al. ByeTAC: Bypassing E-Ligase-Targeting Chimeras for Direct Proteasome Degradation. J. Med. Chem. (2025)68, 9694-9705.

Ji, C.H.et al. The AUTOTAC chemical biology platform for targeted protein degradation via the autophagy-lysosome system. Nat Commun13, 904 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-28520-4

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