减重“不反弹”！这款分子有望让明星减肥药效果翻倍

▎药明康德

编者按：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是近年来代谢性疾病治疗领域的突破性药物，在肥胖症和2型糖尿病管理中疗效显著。随着全球肥胖人群增多，业界持续加大研发投入以提升GLP-1类药物疗效并降低其不良反应。近日，一项研究发现，一种针对炎症相关通路的抑制剂可增强司美格鲁肽的减重效果，并改善了停药后的体重反弹，为优化肥胖及其共病治疗方案提供了新思路。药明康德为该研究提供了赋能支持。

目前，全球肥胖人口已突破10亿大关，这一公共卫生危机对个体健康产生深远而持久的影响。如何有效帮助肥胖患者实现减重并降低相关疾病风险，已成为临床亟待解决的重大问题。近年来，抗肥胖药物研发领域取得突破性进展，特别是GLP-1受体激动剂的出现，为临床实践带来了革命性改变。

革命性减肥疗法

GLP-1是一种肽类激素，当人们进食后血糖水平开始上升，GLP-1便会刺激身体产生胰岛素并减少胰高血糖素的分泌，帮助控制机体的血糖水平。自2005年起，GLP-1激动剂就被用于治疗2型糖尿病。除此之外，这种激素还可以抑制胃酸分泌、减缓胃肠道蠕动、增加饱腹感、减少食欲，从而达到减肥的目的。

为了克服天然GLP-1分子半衰期短的障碍，研究人员另辟蹊径，利用能与GLP-1受体相互作用的活性分子在体内模拟GLP-1的作用（如GLP-1受体激动剂）。这些分子的半衰期更长、化学结构更加稳定，成药性更高。GLP-1受体激动剂已经在减肥和改善代谢健康方面展现出卓越疗效。

2014年，GLP-1相关药物开始被批准用于治疗肥胖症。为了实现让GLP-1疗法一周注射一次的目标，研究人员研发出全新的GLP-1类似物分子，即我们熟悉的司美格鲁肽，它的半衰期提升至了165小时，16个月能让使用者减重28磅（约12.7千克）。2021年，司美格鲁肽被美国FDA批准，与降低热量摄入和增加锻炼联用，长期控制肥胖症或超重并携带至少一种体重相关症状成人患者的体重。此后，GLP-1类减肥药引起了广泛关注，这类技术也在2023年登顶《科学》杂志评选的年度科学突破。

不过，现有的GLP-1 受体激动剂仍存在短板。其中，最突出的问题是停药后普遍出现的体重反弹和代谢指标恶化，加之部分患者对胃肠道不良反应的耐受性较差，这些临床痛点也为未来研发指明了方向——探索能够维持停药后疗效的新机制，以及开发更安全持久的联合治疗方案。

靶向炎症小体的新策略

炎症小体是机体先天性免疫系统的组成部分。炎症小体在响应特定刺激或危险信号时组装而成，通过激活 Caspase-1 和释放细胞因子来触发炎症反应。其中一种炎症小体亚型深度参与了2 型糖尿病、动脉粥样硬化、痛风、非酒精性脂肪肝等多种代谢相关疾病的病理进程，还在肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和代谢综合征的发生发展过程中发挥作用。因此，靶向调控该炎症小体及其下游信号通路的治疗策略，正成为对抗肥胖及其相关代谢并发症的重要突破口。

在本研究中，研究人员评估了抑制这种炎症小体的策略对GLP-1受体激动剂减重效果的协同作用。为此，研究选择了一款强效、能够穿透中枢神经系统的炎症小体选择性抑制剂，该分子正处于神经炎症性疾病的临床开发阶段，已进行的1期临床试验展现出积极的数据。

在最新研究中，作者采用高脂饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型，系统评估了其与司美格鲁肽的单药或联合治疗效果。研究发现，这款炎症小体抑制剂单药治疗28天可使DIO小鼠体重最大降低17.3%，效果与高剂量司美格鲁肽治疗相当（15.0%）。值得注意的是，这款抑制剂与高剂量司美格鲁肽联用可产生显著的协同作用，体重降幅达24.2%。

图片来源：123RF

进一步机制研究表明，该抑制剂的减重效应与热量摄入减少直接相关，而两种剂量的司美格鲁肽均未显著影响摄食量。在正常饮食小鼠中未观察到减重效果，这一发现表明，这款抑制剂的作用机制依赖于肥胖相关的炎症状态。

停药后不反弹，有效维持减重成果

此外，本研究还揭示了该抑制剂改善司美格鲁肽停药后体重反弹的显著效果。在停止28天的联合治疗后，继续使用这款抑制剂的小鼠体重反弹幅度较溶剂对照组减少50%，最终体重维持在基线值以下11.9%。类似地，在司美格鲁肽单药治疗后转为抑制剂治疗的小鼠，体重反弹减少了70%，最终体重低于基线9.2%。值得注意的是，该抑制剂治疗不仅有效抑制了脂肪堆积，还较好地保留了瘦体质量（lean mass），代谢指标也有显著改善。

饮食干预实验表明，当DIO小鼠转为低炎症性多不饱和脂肪酸（PUFA）饮食后，抑制剂单药治疗组小鼠继续减重，而联合治疗组则实现了肥胖的完全逆转，最终减重幅度达30.3%，内脏脂肪减少尤为明显。这一现象提示PUFA饮食可能通过降低炎症反应，增强了该抑制剂的抗肥胖效果。

此外，这款炎症小体抑制剂能显著抑制下丘脑胶质增生，并有效减轻DIO小鼠的神经炎症。该药物优异的中枢神经系统穿透性使其能够有效作用于GLP-1类似物难以到达的脑区，从而发挥独特的抗神经炎症作用。

综上所述，本研究表明，这种炎症小体介导的神经炎症是肥胖治疗的重要靶点。这款炎症小体抑制剂不仅作为单药疗法表现出良好的减重效果，更能增强司美格鲁肽的疗效，并在停药后有效维持减重成果。这些发现为开发新型抗肥胖疗法提供了重要依据。

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