JAR-IF13：中药杜仲多糖重塑肠道菌群结构，缓解AD小鼠学习记忆障碍

今天为大家介绍的是2025年发表于《Journal of Advanced Research》，由西北农林科技大学兽医学院、西安医学院基础医学院等单位合作完成，英文题目为 “Reshaping the gut microbiota: A novel opinion of Eucommiae cortex polysaccharide alleviate learning and memory impairments in Alzheimer’s disease”。研究发现，杜仲多糖（EPs）作为一种天然植物多糖，可通过重塑肠道菌群结构，促进短链脂肪酸（尤其是丁酸）产生，调节脑内谷氨酰胺代谢，改善氧化应激和自噬功能，从而显著缓解阿尔茨海默病（AD）小鼠的学习记忆障碍。该研究首次揭示了 EPs 通过 “肠 - 脑轴” 干预 AD 的分子机制，为天然产物治疗神经退行性疾病提供了新思路。

【文章概况】

加拿大不列颠哥伦比亚大学（UBC）团队开发的 “糖笼”（GlycoCaging）技术，基于植物寡糖与药物的共价结合，利用肠道菌群特异性酶解特性实现胃肠道精准给药。在 IBD 小鼠模型中，该系统将地塞米松剂量降低至传统疗法的 1/10，却能实现同等抗炎效果，同时使血清药物浓度降低 19.8 倍，显著减少全身毒性。对 33 例 IBD 患者的菌群分析显示，所有受试者均具备代谢该糖笼的酶活性，证实其临床适用性。该技术为解决口服药物靶向递送难题提供了创新路径，有望拓展至抗菌药、免疫抑制剂等多种药物的再利用。

【主要内容】

一、杜仲多糖改善 AD 小鼠认知功能并抑制 β- 淀粉样蛋白沉积

• 行为学实验

  ：Barnes 迷宫和 Morris 水迷宫测试显示，AD 模型小鼠（5×FAD）的逃避潜伏期显著延长，而 EPs 干预（0.25% 饮食添加）6 个月后，小鼠寻找目标的时间、距离和频率显著改善，表明学习记忆能力显著提升。

• 病理机制

  ：Thioflavin S 染色和 Western blot 结果显示，EPs 可减少 AD 小鼠海马区 β- 淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积，抑制 Aβ 蛋白表达，同时逆转海马萎缩和体重下降等 AD 相关表型。

• 突触保护

  ：EPs 显著上调 AD 小鼠海马区突触相关蛋白（Synaptophysin、PSD95、Spinophilin）表达，并通过 Golgi 染色证实其可增加神经元树突棘密度，修复突触损伤。

二、杜仲多糖重塑 AD 小鼠肠道菌群结构

• 菌群多样性分析

  ：16S rRNA 测序显示，AD 小鼠肠道菌群多样性降低，厚壁菌门 / 拟杆菌门（F/B）比值升高，而 EPs 干预可逆转这一趋势，显著增加 Akkermansia、Roseburia、Dubosiella 等短链脂肪酸（SCFAs）产生菌的丰度。

• 功能验证

  ：粪便微生物移植（FMT）实验证实，移植 EPs 处理的 AD 小鼠肠道菌群可改善受体小鼠的认知功能，其效果与 EPs 直接干预相似，进一步证明肠道菌群是 EPs 发挥作用的关键中介。

三、丁酸作为关键代谢物调节脑内谷氨酰胺代谢

• 代谢组学证据

  ：血清和脑代谢分析显示，EPs 通过促进肠道丁酸产生菌增殖，增加血清丁酸水平。丁酸可调节脑内谷氨酰胺合成酶（GS）活性，恢复谷氨酸 - 谷氨酰胺循环，降低 AD 小鼠脑内异常升高的谷氨酰胺水平。

• 机制验证

  ：外源性补充 0.1M 丁酸钠可模拟 EPs 的保护作用，不仅改善 AD 小鼠的学习记忆和突触功能，还能抑制 Aβ 沉积，证实丁酸是 EPs 发挥神经保护作用的核心代谢物。

四、杜仲多糖通过调节氧化应激和自噬改善脑微环境

• 氧化应激调控

  ：EPs 和丁酸干预均能降低 AD 小鼠海马区活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平，提升超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）等抗氧化物质含量，减轻氧化损伤。

• 自噬功能修复

  ：Western blot 显示，EPs 可上调自噬相关蛋白 LC3-II/LC3-I 比值，降低自噬底物 p62 的积累，表明其通过激活自噬流清除受损蛋白和细胞器，打破 AD 中 “氧化应激 - 自噬障碍” 的恶性循环。

五、讨论：肠脑轴视角下的 AD 治疗新策略

• 与现有研究的联系

  ：该研究证实了肠道菌群紊乱与 AD 的因果关系，补充了 “肠 - 脑轴” 理论 —— 菌群代谢物（如丁酸）可通过血液循环影响脑内代谢，而 EPs 作为益生元可通过重塑菌群结构发挥神经保护作用。

• 创新与应用价值

  ：相较于传统靶向 Aβ 的药物研发，EPs 作为天然多糖具有低毒性和高生物相容性的优势，其通过调节肠脑轴平衡的多靶点作用模式，为 AD 的预防和治疗提供了可转化的新方案。

【小结】

本研究系统阐明了杜仲多糖通过重塑肠道菌群、促进丁酸产生，进而调节脑内谷氨酰胺代谢、改善氧化应激和自噬功能，最终缓解阿尔茨海默病认知障碍的完整机制。研究结果不仅证实了肠脑轴在 AD 发病中的关键作用，还为开发以天然多糖为基础的 AD 治疗策略提供了坚实的理论依据和实验支持。

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