STTT丨李青峰/谢峰团队发现巨痣/兽皮病致病新机制和特异性靶向药物

先天性巨大黑痣（Giant Congenital Melanocytic Nevus，GCMN ，以下简称巨痣 ）是一种表现为大面积黑素细胞病变的体表良性肿瘤，其病灶直径大于40cm以上即可诊断 巨痣 。

巨痣 不仅严重影响患者外观而带来心理问题，还可能危及患者生命。 巨痣 具有3-5%的终生恶变率，一旦恶变为黑色素瘤，进展快、死亡率高。 特 大面积的 巨痣 受限于健康皮肤的供区不足， 手术治疗 非常困难 ，且 创伤巨大， 且 往往 带来 广泛 的瘢痕，至今仍缺乏有效的治疗方法，因此， 巨痣 的诊治 一直是全球性难题。

近期 ， 上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科 李青峰 教授、 谢峰 教授团队、澳门科技大学 张康 教授团队 在

Signal Transduction and Targeted Therapy

Anti-BCL2 therapy eliminates giant congenital melanocytic nevus by

senolytic

and immune induction

先天性巨大黑痣具有衰老及抗凋亡特性

本研究首先通过高通量测序技术建立了 巨痣 的基因 变异 谱（ 包括 NRAS 突变 、BRAF 突变 、 RAF1融合基因、BRAF融合基因、ALK融合基因、野生型 等 ） ，并 发现所有基因型的 巨痣 中大部分 巨痣 细胞（ 7 0-90%）皆表达衰老标志物，提示 巨痣 主要由衰老态痣细胞组成，仅存在少量的Ki67+增殖态 痣 细胞（<5%） ，这也与临床上 巨痣 病灶范围少有变化的临床表现 相符 。此外， 研究 者 还发现 巨痣细胞 存在显著的抗凋亡反应，这也解释了为何 巨痣 能够终生存在于患者皮肤中，而研究者发现该抗凋亡反应由广泛表达的BCL2所介导，并且BCL2在 衰老态及增殖态痣细胞中皆 高 表达，提示BCL2作为治疗 巨痣 靶点的良好潜力。

研究者进一步通过构建巨痣转基因小鼠（NRAS及BRAF突变小鼠）以模拟疾病状态，巨痣小鼠具有与人体巨痣相似的病灶表现、分布模式，且同样高表达各类衰老标志物、抗凋亡蛋白BCL2，再次提示了衰老与抗凋亡在巨痣形成、维持中的重要作用，也 增强了靶向BCL2的可行性。

Anti- BCL2疗法能够逆转抗凋亡反应，有效杀伤先天性巨大黑痣

研究团队 发现 BCL2抑制剂（ Venetoclax ，维奈克拉）在体外能够有效杀伤不同基因型的巨痣原代细胞，诱导显著凋亡，并能够有效抑制巨痣的细胞干性，防止复发 。此外，BCL2抑制剂对于其他皮肤正常细胞，包括成纤维细胞、角质细胞 及 正常黑色素细胞的杀伤性小，提示其应用于皮肤的安全性较好，具有良好的靶向性。 研究团队进一步使用 BCL2抑制剂在巨痣 培养 组织块、巨痣PDX小鼠、巨痣转基因小鼠层面（NRAS及BRAF突变）进行给药，发现在体内杀伤巨痣的效果良好 ，有效清除巨痣细胞。

免疫应答协同BCL2抑制剂实现先天性巨大黑痣的 清除

通过单细胞测序、免疫荧光、体内免疫细胞谱系消除实验证明 抗BCL2疗法在促进 巨痣消退的同时， 能够在巨痣部位 诱发免疫反应，招募中性粒细胞形成胞外捕获网，杀伤巨痣 （ NETosis ） ，随访约1年时间未见巨痣复发 ，且治疗部位仍可见免疫细胞驻留 。 而 在用药前 抑制细胞因子/炎症反应或消除中性粒细胞 将减弱 杀伤作用，以上 结果 确立了根治巨痣的过程中，免疫激活的重要性 ，也揭示了巨痣细胞消退的潜在机制。

该研究成果有望解决巨痣目前无药可治的窘境，为巨痣未来的临床药物研发提供基础。目前李青峰教授 /谢峰教授团队致力于开展基于该研究的药物临床试验，开发针对体表肿瘤巨痣靶向性、定位性更好的药物剂型，希冀能够早日攻克这一国际难题 。

本文通讯作者为上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科 李青峰 教授、 谢峰 教授，澳门科技大学 张康 教授， 第一作者为团队成员 魏伯轩 博士、 余庆雄 博士。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02247-2

制版人：十一

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