JAMA Neurology：创新药TAK-071在帕金森患者中的安全性与认知改善效果

研究亮点

• TAK-071作为一种新型的M1受体正向别构调节剂，在理论上具有调节认知和改善运动障碍的潜力，但在本次试验中未显著降低行走变异性。

• 研究显示TAK-071在改善认知方面具有明显成效，特别是在注意力和执行功能检测中优于安慰剂，体现出其在认知促进上的潜能。

• 该药物呈现良好的耐受性，副作用较少，为未来在认知障碍治疗领域提供了新的途径。

帕金森病（PD）作为全球第二大神经退行性疾病，不仅以其经典的运动障碍为临床特征，更伴随普遍存在的认知损伤与跌倒风险，严重影响患者的生活质量和生命安全。据2017年的全球流行病学数据显示，PD患者超过800万，认知障碍的发生率随着疾病进展逐年升高，严重者甚至发展为PD相关失智（PDD）。认知功能障碍以执行功能障碍、注意力下降和记忆减退为主要表现，而跌倒则由平衡和 gait 控制的失调引起，成为致残和致死的重要因素。

近年来，有研究表明，乙酰胆碱神经传递的减退在PD的运动与认知障碍中扮演核心角色。动物模型揭示，基底前脑的乙酰胆碱缺失与皮层多巴胺损失共同加剧跌倒风险，而人类临床研究也发现，特定的步态参数，如步长时间变异性（stride time variability, STV），与胆碱能系统的退化密切相关。传统的乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）已获FDA批准用于PDD，但疗效有限，且副作用较多，特别是在胃肠道和震颤方面。

在此背景下，TAK-071作为一种新颖的M1受体正向别构调节剂，能够靶向特异性胆碱能受体，增强生理性胆碱信号，理论上具有改善认知、平衡及减少跌倒的潜力。

近期，JAMA Neurology发表了一项研究，聚焦一种新型的M1受体正向别构调节剂TAK-071在PD伴认知障碍及跌倒风险患者中的安全性与有效性。作为一项前瞻性的二期随机、双盲、交叉临床试验，研究旨在探讨TAK-071对患者步态变异性以及认知水平的影响。结果显示，虽然TAK-071未能显著改善步态变异性（首要指标），但在认知水平改善方面表现出积极效果，为未来潜在的临床应用提供了基础。

研究采用多中心随机、双盲、交叉设计，将54名符合条件的PD患者随机分为两组，分别接受6周TAK-071与安慰剂，间隔3周洗脱期后交叉。此外，患者在治疗期间进行步态及认知的多项评估，包括2分钟步行测试中的步态变异性激发和认知测试的综合评分。药代动力学分析评估药物血浆浓度变化。

研究主要结果

1. 步态变异性（STV）指标未显示显著改善

研究的主要终点是2分钟步行测试中的步长时间变异性（STV），该指标与跌倒风险密切相关。结果显示，6周治疗后，TAK-071组与安慰剂组在无负载和认知负载条件下的STV变化差异不具统计学意义：

• 负载条件：几何均比值为1.15（95% CI，0.94-1.41；P=0.16）

• 无负载条件：几何均比值为1.02（95% CI，0.88-1.18；P=0.78）

2. 认知功能显著改善

在认知方面，TAK-071展现出优于安慰剂的效果，特别是在注意力和执行功能测试中的表现。认知复合评分的变化带来统计学意义：

• 变化的最小平方均值差为0.22（95% CI，0.05-0.38；P=0.01）

• 具体的子域如执行功能和注意力均呈现出优于对照的改善。

3. 药代动力学及安全性

药物血浆浓度达稳态后，血药峰值（Cmax）为约507 ng/mL，半衰期长，符合预期。TAK-071耐受性良好，无严重不良事件发生。常见轻度不良反应包括头晕、嗜睡和胃肠不适，仅少数患者因不良反应中断用药（8%），未见震颤或严重副作用。

表：主要疗效指标总结

指标

组别

几何均值（95% CI）

比值（TAK-071/安慰剂）

P值

步态变异性（无负载）

安慰剂

0.055（0.04-0.05）

1.02（0.88-1.18）

0.78

TAK-071

0.05（0.04-0.05）

步态变异性（有负载）

安慰剂

0.06（0.06-0.08）

1.15（0.94-1.41）

0.16

TAK-071

0.07（0.06-0.09）

图：步态变异性（STV）变化趋势图

研究价值与意义

本研究验证了TAK-071作为M1受体正向调节剂在帕金森认知障碍中的潜力，尽管未达成预期的步态改善，但在认知增强方面展示出了明显优势。该药物的高安全性和耐受性为未来的临床推广提供了坚实基础，为治疗PD相关认知损伤提供了新思路。基于动物模型的证据，TAK-071目标特异性更高，可能显著减少药物副作用，优于传统的AChEIs，特别是在早期认知障碍的干预中显示出应用前景。

更广泛地看，本文突显了胆碱能系统在PD中的复杂作用，为今后开发多靶点、多机制的个体化治疗方案提供了理论支撑。此外，认知改善不仅对患者生活质量有重要意义，还可能间接减少跌倒和相关的生活自理障碍，这对降低医疗负担具有积极意义。

原始出处

Shanbhag NM, Padmanabhan JL, Zhang Z, Harel BT, Jia H, Kangarloo T, Yin W, Dowling AV, Laurenza A, Khudyakov P, Galinsky K, Latzman RD, Simuni T, Weintraub D, Horak FB, Lustig C, Maruff P, Simen AA. An Acetylcholine M1 Receptor-Positive Allosteric Modulator (TAK-071) in Parkinson Disease With Cognitive Impairment: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025 Feb 1;82(2):152-159. doi: 10.1001/jamaneurol.2024.4519. PMID: 39761063; PMCID: PMC11811800.

撰文 | 梅斯医学

编辑 | 阿拉斯加宝

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