STM丨小胶质细胞剪除脊髓抑制性突触破坏触觉与痛觉的边界

在人体脊髓中，存在一套高度精密的“前馈抑制”（ feedforward inhibition ）门控机制，用以确保日常触摸、衣物摩擦等无害刺激不会被误判为疼痛信号。该机制由三类关键神经元协同构成：传递轻触刺激的低阈值 Aβ 纤维、参与痛觉处理的 PKCγ 阳性兴奋性中间神经元，以及释放甘氨酸的抑制性中间神经元。当 Aβ 纤维将触觉信息传入脊髓背角时，虽然部分信号可直接投射至 PKCγ 神经元，但同时也激活抑制性神经元，后者通过前馈抑制有效限制 PKCγ 神经元的兴奋性，从而阻断触觉信号误入痛觉通路。

这一看似繁复的回路设计，其实体现了神经系统在进化中形成的高适应性原则。与其彻底阻断 Aβ 纤维与 PKCγ 神经元之间的连接，机体更倾向于保留该通路，但在正常状态下保持“抑制上锁”。这种布局赋予系统灵活调节的能力：当面临组织损伤、炎症或威胁时，可迅速“解除锁定”，提高对刺激的敏感性，增强防御反应。

然而，这一灵活性也构成潜在风险。在神经病理状态下（如外周神经损伤），抑制性突触可能遭到选择性清除，使 Aβ 纤维直接激活 PKCγ 神经元，引发机械性痛觉超敏（ mechanical allodynia ） ，导致 “穿衣服都痛”。

2025 年 6 月 18日 ，香港中文大学刘晓东、胡嘉琪、陈德威团队联合深圳南山人民医院 疼痛科蒋昌宇副研究员 ，在 Science Translational Medicine 发表研究论文，题为

Microglial pruning of glycinergic synapses disinhibits spinal PKCγ interneurons to drive pain hypersensitivity in mice

小胶质细胞剪除“门控突触”，触发痛觉异常转导

在小鼠坐骨神经部分结扎（ SNI ）模型中，研究团队发现，损伤后第 7 至第 14 天，小胶质细胞在脊髓背角被显著激活，并表现出增强的吞噬能力。通过共聚焦成像和三维重建，研究人员直接观察到这些小胶质细胞选择性吞噬了 GlyT2 阳性的甘氨酸能抑制性突触，而非兴奋性突触。

这些被吞噬的抑制性突触本应“锚定”在 PKCγ 阳性中间神经元上，构成门控微环路，阻止 Aβ 纤维传入的触觉信号误激活痛觉回路。随着突触被剪除，这一门控机制崩解， PKCγ 神经元被误激活，从而造成“碰触即痛”的异常转导。

突触修剪 背后的 分子 机制： C1q 与 APOE 驱动突触吞噬

深入机制层面，研究发现补体系统在剪枝过程中发挥了关键作用。 C1q 作为“标签分子”，显著富集于 GlyT2 阳性突触，被激活的小胶质细胞识别并吞噬。中和 C1q 抗体可显著减少突触修剪，并缓解疼痛行为，提示 C1q 在重塑门控回路中的核心地位。

通过单细胞 RNA 测序，团队进一步鉴定出一种在 SNI 后特异富集的小胶质细胞亚群，其特征为高表达脂代谢相关因子 APOE 及其上游调控因子 LXR 。功能实验表明，激活 LXR-APOE 轴可增强小胶质细胞的吞噬活性和 C1q 表达，而敲除或特异性干扰 APOE 表达，则可有效抑制突触剪枝、恢复门控机制、减轻痛觉过敏。

研究不仅将 APOE 从一个炎症标志 物上升 为功能性调控因子，还指出其作为剪枝驱动因子的核心作用。结合已有临床研究中 APOE 基因多态性与慢性疼痛风险的关联，本研究提供了坚实的机制依据，为探索靶向 APOE 的小胶质介导性镇痛策略提供了理论支持。 值得注意的是，该机制在雌性与雄性小鼠中均成立，显示出性别普遍性。

本研究通过整合行为学、电生理、单细胞转录组及基因干预等多维手段，首次系统描绘出一条“APOE+小胶质细胞→C1q介导突触标记→抑制性突触剪枝→PKCγ神经元去抑制化→机械性痛觉过敏”的完整通路图谱。该发现不仅加深了我们对脊髓门控机制的理解，也为慢性疼痛的精准干预提供了全新视角与潜在治疗靶点。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adk8096

制版人： 十一

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