广东专家在《自然》发表EB病毒感染机制突破性发现

6月18日，中山大学肿瘤防治中心曾木圣、钟茜教授团队在国际顶级期刊《自然》（Nature）发表了关于EB病毒（EBV）感染机制研究的突破性研究成果。

在前期建立的EBV高效感染模型基础上，该研究首次发现R9AP分子是EBV感染B淋巴细胞和上皮细胞的通用型关键受体，颠覆了B淋巴细胞和上皮细胞分别采用完全不同受体感染EBV的传统认知，为深刻理解EBV感染机制和新型EBV高效疫苗靶标确认提供科学依据。

据统计，全球有超95%的人群感染EBV。EBV与多种疾病相关，包括传染性单核细胞增多症、多发性硬化症、慢性活动性EBV感染、自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）以及多种肿瘤（如鼻咽癌、EBV相关性胃癌、NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及伯基特淋巴瘤）。

EBV主要感染B淋巴细胞和上皮细胞。过往的科学研究发现，EBV感染B细胞主要通过两个关键受体CD21（CR2）和HLA-II，但EBV如何感染上皮细胞一直是个谜团。曾木圣教授团队此前通过首创的EBV体外高效上皮细胞感染模型，已陆续发现多个EBV感染上皮细胞的关键受体（如介导黏附的NMHC-IIA、介导内化的NRP1及触发膜融合的EphA2）。

传统观点认为EBV利用截然不同的受体感染这两类细胞。然而，gH/gL和gB糖蛋白是EBV感染所有宿主细胞所必需的，且针对gH/gL的中和抗体能同时阻断EBV感染B细胞和上皮细胞，这提示可能存在一种通用型关键受体，但长期以来未被发现。

曾木圣教授团队研究发现，如果利用基因沉默/敲除技术、R9AP衍生肽或抗R9AP单抗，均能显著抑制EBV感染；而如果使R9AP的水平增高，则会促进感染。这证明R9AP在EBV进入B细胞和上皮细胞过程中均起关键作用，颠覆了“EBV感染B细胞与上皮细胞受体截然不同”的传统认知。

研究还取得其他重要发现：R9AP不仅存在于视网膜感光细胞，也存在于外周血/扁桃体B细胞、多种上皮细胞及EBV相关肿瘤细胞中。既往认为R9AP的头部朝内，仅在细胞内工作。该研究通过预测及实验证实，其头部亦可定位于细胞膜外，直接与EBV接触介导感染。这一发现首次揭示了R9AP在细胞膜的双向定位能力，拓展了对其生物学作用的理解。

此外，研究还明确了R9AP与gH/gL复合物的直接相互作用及其在融合中的核心作用，为后续开发靶向该通路的高效、广谱抗EBV药物和疫苗提供了直接的分子靶标和坚实的病毒学基础。

这项历时十余年的研究凝聚了团队的不懈努力。据钟茜教授介绍，在2020年投稿后的五年间，团队针对审稿意见不断精进研究，特别是在2023年，为寻找阻断EBV感染的R9AP特异性单克隆抗体，组织5名成员筛选了5000多个克隆，最终筛选出一支强效的可阻断EBV感染的R9AP单克隆抗体。

中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授、钟茜教授为共同通讯作者。李燕副主任医师、张华副教授、孙聪博士及董晓东博士为共同第一作者。

采写：南都记者 王诗琪 通讯员 文朝阳、陈鋆、赵现廷