夏旸教授：第7个三代EGFR-TKI利厄替尼登顶《柳叶刀 呼吸病学》

前言

近年来，表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域不断革新，治疗局面渐入佳境。从早期对靶向治疗获益人群的探索，到如今三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）药物百花齐放，临床治疗选择日益丰富。其中，利厄替尼作为三代EGFR - TKI中的后起之秀，凭借独特结构优化在一线治疗中崭露头角，近期《柳叶刀·呼吸病学》杂志刊载的头对头III期随机对照研究，更是以确凿数据证实了利厄替尼在延长患者无进展生存期（PFS）、降低疾病进展或死亡风险等多方面的卓越表现，同时其在脑转移治疗及安全性方面也具有确切获益。基于此，医脉通特邀浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授围绕EGFR突变NSCLC治疗现状、利厄替尼的临床应用及未来治疗方向等关键议题展开深入点评。

图1. 利厄替尼见刊《柳叶刀·呼吸病学》（图片源自期刊原文）

EGFR突变NSCLC一线治疗：药海寻航，模式焕新，共赴生存新程

医脉通：近年来，随着靶向治疗的研发进展，EGFR突变NSCLC的治疗手段愈发多元。从传统的化疗，到一代、二代EGFR-TKI开启精准治疗时代，再到三代EGFR-TKI在一线治疗中展现出显著的生存获益，在这样丰富且不断演变的治疗格局下，EGFR突变NSCLC一线治疗的应用现状如何？

夏旸教授

夏旸教授：EGFR突变作为NSCLC领域的关键驱动基因变异，在过去二十年间，已然成为肺癌治疗持续革新与进步的显著标志。自IPASS研究开启相关探索以来，肺癌领域对于EGFR相关靶向治疗获益人群的认知逐步深化[1]。随着科研推进，EGFR-TKI历经一代、二代药物的发展，现已进入三代药物时代，为EGFR突变临床治疗提供了日益丰富的选择。从一代至三代EGFR-TKI的发展历程可见，患者的PFS实现显著提升，总生存期（OS）亦获得明显延长，此乃肺癌治疗领域的重大进展[2,3]。近期，第七个三代EGFR-TKI利厄替尼进入临床实践，为肺癌患者带来新的治疗契机。在诸多治疗方案中，一线治疗策略的抉择成为临床亟待解决的关键问题。当前，肺癌治疗正朝着精准化方向稳步迈进，同时也期望更多兼具高效性、低毒性及良好可及性的药物能够应用于临床，造福广大患者。

与此同时，新的治疗模式不断涌现。以FLAURA2研究为代表的一线治疗方案，尝试在EGFR-TKI治疗基础上联合化疗。这种创新的治疗模式正逐渐被患者与临床医生所接受，并悄然改变着肺癌治疗的临床实践格局[4]。此外，前沿治疗方案亦崭露头角，如以埃万妥单抗为代表的EGFR/间质上皮转化因子（MET）双特异性抗体药物与EGFR-TKI联合应用的策略，为肺癌治疗开辟了新的路径[5]。然而，不可忽视的是，与EGFR-TKI单药口服治疗相比，化疗药物与双抗类药物则需通过静脉给药，在药物使用便捷性方面存在一定局限。此外，联合治疗方案通常意味着更高的治疗费用，这对患者及其家庭构成一定的经济压力。尽管如此，学界仍寄希望于该类联合治疗策略能为患者带来最终的生存获益。对于晚期肺癌患者而言，不仅期望延长其生存时间，更希望患者在治疗过程中保持良好的生活质量，达成“活得更好，活得更长”的治疗目标，此二者均为肺癌治疗过程中需密切关注与权衡的重要因素[6]。

利厄替尼：从“构型优化”到“一线突围”，奏响疗效与安全双重强音

医脉通：目前，利厄替尼一线治疗适应证获批且相关研究发表于《柳叶刀·呼吸病学》，您能否为我们详细解析一下其研究亮点（如背景、关键数据）及学术突破性？作为第7个三代EGFR-TKI仍登顶刊，您如何评价其对EGFR突变 NSCLC一线治疗格局的影响？

夏旸教授

近期，《柳叶刀·呼吸病学》杂志刊载了一项重要III期临床研究——ASK-LC-120067-F-III研究，该研究采用利厄替尼与吉非替尼进行头对头对照，针对EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗展开探索，并取得了阳性结果。在PFS方面，相较于吉非替尼，标准剂量（80mg）的利厄替尼实现了质的飞跃，一线中位PFS显著延长，达到了20.7个月（vs. 9.7个月）。更为关键的是，疾病进展或死亡风险显著降低了56%（HR=0.44，95% CI: 0.34-0.58，P<0.0001）。利厄替尼的整体疾病缓解亦十分显著，客观缓解率（ORR）高达88.1%，疾病控制率（DCR）达到了96.4%[7]。

此外，利厄替尼对脑转移的疗效尤为令人印象深刻，这主要归因于其独特的化学结构改构。不同于其他三代EGFR-TKI主要在吲哚基团上进行修饰，利厄替尼创新性引入了萘胺基团，亲脂性更强，保障了药物有效透过血脑屏障。同时，在萘胺基团的邻位引入氯原子取代，形成空间位阻，使得其在结构上具备更强的血脑屏障穿透能力。这亦在研究数据上有所体现。对于基线存在脑转移的患者，应用利厄替尼治疗的中位PFS达到了15.2个月（vs. 8.3个月），且将脑转移患者的疾病进展或死亡风险降低了65%（HR=0.35，95% CI: 0.22-0.56）。在颅内疗效方面，利厄替尼可显著延长中枢神经系统（CNS）中位PFS，达到20.7个月，吉非替尼组仅7.1个月，使疾病进展或死亡风险下降72%（HR=0.28，95% CI: 0.10-0.82，P=0.0136）[7]。这一特性是三代EGFR-TKI相较于一代EGFR-TKI的突出优势，在利厄替尼中体现得淋漓尽致。

利厄替尼的自身特点使其具有独特的安全性特征。总体而言，腹泻是其较为常见的不良反应。利厄替尼的肝毒性以及心脏毒性总体发生率较低，是一款相对安全的三代EGFR-TKI药物[7]。利厄替尼的这些优势为中国EGFR突变晚期NSCLC患者带来了新的治疗选择，在EGFR靶向治疗药物管线中，有望成为一颗冉冉升起的“新星”。

EGFR突变NSCLC：廿载探索积底蕴，未来创新破藩篱

医脉通：在精准医疗与靶向治疗技术日新月异的当下， NSCLC患者群体正迎来越来越多的治疗突破。基于此背景，您如何看待未来EGFR突变NSCLC的治疗格局演变？在这一领域持续深化的探索进程中，我们还将面临哪些值得期待的机遇或亟待攻克的挑战？

夏旸教授

在NSCLC领域，关于EGFR突变的探索已跨越二十载春秋。展望未来，该领域仍存在诸多亟待解决的临床需求。其一，于一线治疗探寻更优策略。当前，仍需持续探索能进一步延长患者生存期的治疗模式，以提升患者的长生存获益。其二，平衡疗效、治疗便利性与安全性。在临床实践中，疗效、治疗便捷程度以及药物安全性往往相互掣肘，如何在确保疗效的前提下，提高治疗的便利性并降低不良反应发生率，是当前面临的关键挑战。其三，攻克耐药难题。明确及克服相关耐药机制有望进一步改善患者获益。现如今，第四代EGFR-TKI药物的研发已历经十余年，然而要同时克服T790M和C797S等耐药突变，并在一线治疗中超越现有第三代药物，仍困难重重[8]。

目前，针对EGFR-TKI耐药问题虽已涌现出免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）等新策略与新方式，但这些策略的精准性尚显不足。究其根源，过去20年对耐药机制的探索主要聚焦于基因组学方法，而EGFR-TKI耐药可能并非仅由基因组变异所致，肿瘤微环境、代谢及修饰通路等因素亦可能参与其中。随着多组学技术，尤其是人工智能技术在临床肿瘤诊疗中的日益广泛应用，我们有理由相信，未来将发掘出更多新策略、新方法与新途径，以深入洞察耐药机制并有效解决耐药问题。对于EGFR突变NSCLC患者而言，未来5-10年有望迎来重大突破[8]。

专家简介

夏旸 教授

• 浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科 科室副主任

• 副主任医师，副教授，博士生导师
  

• 国家优青、全国优秀中青年呼吸医师
  

• 中国医师协会呼吸医师分会青委委员

• 中华医学会呼吸病分会介入呼吸病学组秘书

• 国际肺癌学会（IASLC）临床科学委员会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

• 浙江省医学会呼吸病分会委员

参考文献

[1] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.

[2] LAMB Y N. Osimertinib: A Review in Previously Untreated, EGFR Mutation-Positive, Advanced NSCLC.[J/OL]. Targeted oncology, 2021, 16(5): 687-695.

[3] Hong MH, Choi YJ, Ahn HK, et al.,(2024). Lazertinib in EGFR-Variant Non–Small Cell Lung Cancer With CNS Failure to Prior EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Onco.

[4] Jänne PA, Planchard D, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC.

[5] AMITANTAMUMAB IN COMBINATION WITH LAZETINIB VERSUS OSIMERTINIB IN FIRST-LINE EGFR-MUTATED ADVANCED NSCLC: LONG-TERM FOLLOW-UP OF THE MARIPOSA STUDY.https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/137

[6] Zhou F, Guo H, Xia Y, Le X, Tan DSW, Ramalingam SS, Zhou C. The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Nov 29.

[7] 利厄替尼说明书.

[8] Ciardiello F, Hirsch F R, Pirker R, et al. The role of anti-EGFR therapies in EGFR-TKI-resistant advanced non-small cell lung cancer[J]. Cancer treatment reviews, 2024, 122: 102664.

撰写：Shirley

审校：Ari

排版：Squid

执行：Uni

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