上海
为全面比较乙肝病毒（ HBV ）、丙肝病毒（ HCV ）和非病毒（ NBNC ）相关性肝细胞癌（ HCC ）的免疫景观，近日 ，河南省人民医院 / 郑州大学人民医院、新乡医学院 为第一完成单位 的兰玲教授团队在Advanced Science杂志上发表了题为HLA-DR⁺Tumor Cells Show an Association with a DistinctImmune Microenvironment and CD8⁺T-Cell Exhaustion in HBV-Associated Hepatocellular Carcinoma的研究文章。研究团队发现HLA-DR⁺肿瘤细胞是HBV相关HCC的一个显著特征，且与CD8+T细胞耗竭有关，揭示了一种独特的免疫 逃逸 机制，为 HBV 相关 HCC 免疫治疗 的疗效预测和治疗 靶点提供了新见解。
首先该团队通过公共单细胞 RNA 测序库，从 160 个 HCC 样本中识别出 HBV 、 HCV 和 NBNC 组之间存在不同的细胞组成，转录组分析揭示了不同组间的分子特征，确定 HLA-DR ⁺ 肿瘤细胞 是 HBV 相关 HCC 的 显著 特征。基因富集分析显示， HLA-DR ⁺ 肿瘤细胞特异性表达 MHC II 类分子，通过 MHC II 类途径激活抗原呈递，并与免疫检查点激活和 PD-L1 介导的免疫抑制性肿瘤微环境之间存在机制联系。
进一步 分化轨迹分析 揭示了 不同肝病背景的 HCC 样本中 CD8 + T 细胞的 分化轨迹 。结果证实 HBV 相关 HCC 中的 CD8 + T 细胞比例高于 HCV 和 NBNC 相关 HCC ，且轨迹分析显示 HBV 相关 HCC 中 CD8 ⁺ T 细胞的分化特征是 耗竭 增强和茎样表型，提示 HLA-DR ⁺ 肿瘤细胞在招募 CD8 ⁺ T 细胞的同时促进其耗竭，促进了免疫抑制性肿瘤微环境的形成。
该团队为验证此发现的临床意义，回顾性分析了 2020-2025 年间在河南省人民医院接受单纯 PD-1 免疫治疗或靶免联合治疗的 729 名不同肝病背景的 HCC 患者 及其他已公开相关 HCC 患者数据 。 多色免疫组化检测和生存分析 结果显示， H BV 相关 HCC 中 HLA-DR 表达与 免疫 治疗反应之间存在显著关联，高比例的 HLA-DR ⁺ 肿瘤细胞预示着较差的生存结果（ HR = 1.34, 95% CI: 1.01-1.78, P = 0.043 ），而 HLA-DR + CD274/ PD-L1 + 双阳性肿瘤细胞对生存期的影响更为显著（ HR = 1.53, 95% CI: 1.24-1.89, P < 0.001 ）。这些结果为 H BV 相关 HCC 免疫治疗的前瞻性验证研究及 HLA-DR 用于指导制定 H CC 患者分层策略提供了理论基础。 HLA-DR ⁺ 肿 瘤细胞可能 是 H BV 相关 HCC 免疫 治疗的疗效预测生物标志物及潜在新靶点，具有较高临床转化价值。
总之，该研究揭示了 基于 HLA-DR + 肿瘤细胞 的 新免疫逃逸机制，强调了 HLA-DR + 肿瘤细胞作为 H BV 相关 H CC 预后标志物和治疗靶点的潜力，为未来旨在改善 HCC 患者尤其是 HBV 相关 HCC 患者的治疗效果奠定了理论和实践基础。
兰玲教授为第一通讯作者，李冬筱教授和仓顺东教授为共同通讯作者。新乡医学院常俊晴硕士为第一作者， 郑州大学人民医院 郭燕教授、苑文静硕士和河南大学人民医院陈玉曼硕士为共同第一作者。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202502979
制版人：十一
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