华中科技大学AFM：可注射光热水凝胶！

椎间盘退变（IVDD）作为腰背痛的主要病因，随人口老龄化发病率持续攀升，不仅降低患者生活质量，更对社会医疗系统造成沉重负担。纤维环（AF）损伤是IVDD进展的关键环节，其核心致病机制——氧化应激与细胞外基质（ECM）代谢失衡——长期缺乏有效干预手段。现有治疗方式局限于保守管理或手术，但高复发率与术后并发症凸显临床需求缺口。

华中科技大学同济医学院附属协和医院魏玉龙副主任医师、王芹副教授创新性开发了可注射光热水凝胶Mn₃O₄@ChS-HA。该系统通过多巴胺修饰的氧化硫酸软骨素（dop-OChS）与己二酸二酰肼修饰的透明质酸（ADH-HA）动态交联，并负载四氧化三锰（Mn₃O₄）纳米粒子。该水凝胶模拟天然椎间盘微环境，兼具优异机械强度与组织粘附性，能长效滞留纳米粒子。Mn₃O₄纳米粒子同时模拟超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性，高效清除活性氧（ROS）。动物实验证实其可抑制细胞凋亡与衰老、减轻炎症并促进自噬，显著恢复椎间盘高度与ECM完整性，而温和光热疗法（MPTT）进一步协同增强修复效果。

示意图1.多功能光热水凝胶 Mn₃O₄@ChS-HA的合成及作用机制

核心发现与技术突破

研究团队首先成功合成花状结构Mn₃O₄纳米粒子（粒径≈60 nm），其独特的多酶活性可同步分解过氧化氢、催化谷胱甘肽还原反应并清除超氧自由基（图1）。以此为基础构建的可注射水凝胶通过动态希夫碱键交联，展现剪切稀化特性与134.5 kPa强粘附力（图2），确保其在纤维环缺损部位的精准植入与稳定滞留。该材料在近红外二区（1064 nm）表现出卓越光热性能：负载2 mg/mL纳米粒子的水凝胶照射6分钟升温21.3°C，光热转换效率达46.3%，且循环稳定性优异（图3），为温和光热疗法（40–43°C）奠定基础。

图1：Mn₃O₄纳米粒子的合成与特性。

图2：可注射水凝胶的制备与表征。

图3：水凝胶的光热性能。

在机制层面，水凝胶对氧化应激损伤的纤维环细胞（AFCs）展现多维度保护作用：清除细胞内及线粒体ROS（图5），逆转线粒体膜电位下降，抑制凋亡蛋白（Bax/c-Caspase 3/9）表达并上调抗凋亡蛋白Bcl-2（图4）；同步降低衰老标志物（p16/p21/γH2AX）和炎症因子（IL-6/IL-1β/TNF-α），并通过激活自噬蛋白（LC3B/BECN1/ATG7）延缓细胞衰老（图6）。值得注意的是，该材料可重塑ECM代谢平衡——上调软骨基质关键成分（聚集蛋白聚糖和COL2A1），抑制分解酶（MMP13/ADAMTS5）及纤维化因子COL1A1（图7）。RNA测序进一步揭示其核心作用机制为抑制IL-17炎症信号通路（图8），该通路调控椎间盘微环境稳态。

图4：Mn₃O₄@ChS-HA（5 μg/mL）显著提升纤维环细胞（AFCs）存活率，减少细胞死亡（流式/PI染色）。

图5：有效清除细胞内线粒体ROS，恢复线粒体膜电位，抑制凋亡蛋白（Bax/c-Caspase 3/9）表达并上调抗凋亡蛋白Bcl-2。

图6：降低衰老相关标志物（p16/p21/γH2AX）和炎症因子（IL-6/IL-1β/TNF-α），同时通过上调自噬蛋白（LC3B/BECN1/ATG7）促进自噬。

图7：调控ECM代谢平衡。

图8：作用通路解析。

动物实验中，植入水凝胶的大鼠纤维环缺损模型呈现显著修复：X射线与MRI显示椎间盘高度与髓核含水率接近正常水平（图9A-D），组织学证实髓核结构重建且蛋白聚糖沉积增加（图9E-F），免疫组化显示ECM合成/分解代谢恢复平衡（图9G-H）。体内机制验证表明，水凝胶显著降低局部ROS水平及凋亡、衰老标志物表达，同时促进自噬并抑制IL-17通路（图10），形成多靶点治疗网络。

图9：X射线和MRI显示水凝胶组椎间盘高度指数（DHI）和髓核含水率接近正常组（图9A-D）；组织学（H&E和SO/FG染色）证实髓核结构恢复，蛋白聚糖增加（图9E-F）；免疫组化显示ECM代谢平衡改善（图9G-H）。

图10：体内ROS水平显著降低（图10A,G），凋亡、衰老及炎症标志物减少，自噬标志物LC3B增加（图10B-M）。IL-17通路抑制进一步验证了其多效修复机制（图10F,N）。

总结与展望

本研究构建的MPTT-纳米酶-水凝胶系统，通过清除ROS、调控ECM代谢与协同光热效应，为椎间盘退变提供了创新治疗策略。其优势在于：1）多功能集成：单一平台融合抗氧化、抗炎、促自噬及ECM重建能力；2）精准递送：可注射水凝胶实现病灶部位长效药物滞留，避免全身副作用；3）物理-化学协同：温和光热（MPTT）增强纳米酶生物活性，提升组织修复效率。文章同时指出未来需优化水凝胶力学设计以模拟天然纤维环的各向异性分层结构，提升其在生理负荷下的耐久性；并计划在大型动物模型中验证长期疗效。该技术有望推动椎间盘退变的临床转化，为退行性脊柱疾病治疗开辟新路径。

来源：高分子科学前沿

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