登上Cell子刊封面，中国药科大学揭示酪氨酸激酶抑制剂通过肠道菌群增强癌症免疫疗法

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

靶向 PD-1 的免疫检查点阻断（ICB）疗法为部分癌症患者带来了长期的临床益处。然而，只有 10%-30% 的实体瘤患者对 PD-1 阻断疗法有响应，而且一些部分有响应的患者最终仍会出现癌症进展。因此，探究无响应的原因并找到提高癌症免疫疗法疗效的可行方法迫在眉睫。

近期，抗 PD-1 抗体与化疗药物或靶向治疗药物联合治疗的临床结果令人鼓舞。在临床前的小鼠模型和观察性癌症患者队列中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与 PD-1/PD-L1 抑制剂的联合疗法优于单药治疗，但仍有部分癌症患者对联合疗法的响应率较低。尽管潜在机制尚不明确，但有证据表明，TKI 可调控肠道微生物群，这促使我们探究肠道微生物群与 TKI 之间的相互作用是否会影响免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗效果。

近日，中国药科大学王广基院士、单云龙副研究员、周芳研究员及南京中医药大学陆茵教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Host & Microbe上发表了题为：Microbiota-derived urocanic acid triggered by tyrosine kinase inhibitors potentiates cancer immunotherapy efficacy 的研究论文，该论文被选为六月刊封面论文。

该研究揭示了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过诱导肠道细菌

Muribaculum gordoncarteri

宿主与肠道微生物群之间的相互作用会影响癌症的发展进程和治疗反应。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与免疫检查点阻断（ICB）疗法的联合使用，改善了癌症治疗效果，但仍有部分癌症患者对治疗响应不佳，这种异质性的潜在介导因素尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队证明了 TKI 可通过增加肠道细菌Muribaculum gordoncarteri及其代谢产物尿刊酸（Urocanic acid，UCA）的丰度来增强免疫治疗反应。

该研究表明，UCA 可通过抑制肿瘤血管内皮细胞中的 p65 来减少髓源性抑制细胞（MDSC）的募集，其机制涉及 CXCL1-CXCR2 信号轴。从机制上来说，UCA 选择性地与 IκBα 的天冬氨酸 31 残基结合，并抑制其在丝氨酸 32 位点的磷酸化。与无应答者相比，临床上对免疫检查点阻断（ICB）疗法有应答者的粪便中 UCA 浓度更高，

Muribaculum gordoncarteri

该研究的核心发现：

• TKI 增加了 Muribaculum 菌的丰度及其代谢产物 UCA 的水平；

• UCA 与 IκBα 结合并抑制内皮细胞中 NF-κB 的激活；

• UCA 通过减少 CXCL1 介导的髓源性抑制细胞（MDSC）浸润来增强对抗 PD-1 单克隆抗体的敏感性；

• 临床上 ICB 治疗响应者体内 UCA 和

  Muribaculum gordoncarteri

  的水平更高。

总的来说，该研究揭示并强调了肠道微生物代谢产物尿刊酸（Urocanic acid，UCA）在癌症患者对免疫检查点阻断（ICB）疗法的响应中发挥重要作用。

中国药科大学王广基院士、单云龙副研究员、周芳研究员及南京中医药大学陆茵教授作为论文共同通讯作者，中国药科大学张梦莹博士、南京中医药大学韦忠红副教授和南京医科大学附属淮安第一医院卫彬副主任医师为论文共同第一作者。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00155-6