为什么遇到新事物会发懵？宾夕法尼亚大学团队揭示大脑催产素神经元抑制新事物反应机制

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背侧内嗅皮质核（EPd）是位于梨状皮层内的一个皮层下区结构，其发育来源与屏状核相似。尽管已有研究将其与癫痫和嗅觉功能相关联，但由于缺乏特异性的分子标记物，EPd的连接结构和功能在很大程度上仍不清楚。

基于此，2025年6月18日，美国宾夕法尼亚大学Yongsoo Kim研究团队在Cell Reports杂志发表了“Brain-wide connectivity and novelty response of the dorsal endopiriform nucleus in mice”揭示了小鼠背侧内嗅皮质核的全脑连接与新奇刺激反应。

最近的图谱研究表明，催产素受体（Oxtr）在EPd中高度富集。免疫组织化学和空间转录组分析进一步证实了Oxtr在EPd中的富集表达，并揭示了其相较于屏状核具有独特的分子特征。对EPd-Oxtr神经元的全脑输入-输出连接图谱分析显示，这些神经元与大脑腹侧区域之间存在广泛的双向连接参与调控嗅觉、内部状态和情绪的相关环路。此外，通过在体微型显微镜记录发现，EPd-Oxtr神经元在探索行为中表现出较高的基础活动水平，而在接触新奇刺激时其活动迅速下降。综上所述，EPd-Oxtr神经元能够整合内感受（如身体内部状态）与外感受（如环境信息）信号，在调节内部状态以及对新奇环境线索的行为适应中发挥重要作用。

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图一 小鼠大脑中EPd的分子特征及其Oxtr富集表达

不同基因表达模式的细胞类型对于界定特定解剖结构至关重要。为了识别EPd及其邻近区域中共有和独特的基因表达特征，作者使用多重抗误差荧光原位杂交（MERFISH）技术进行了基于空间转录组的分析并选取了已知的细胞类型和区域特异性标记物，例如Nr4a2（也称为Nurr1），用于精确定位EPd、屏状核（CLA）以及邻近皮层区域。进行了精确的图像配准，将Allen通用坐标框架v.3（CCFv3）标签与个体脑切片对齐，并利用纹状体和皮层层特异性标记物辅助定位。随后利用已知的细胞类型标记物进行无偏倚的基因聚类分析，识别出20个不同的细胞类型聚类。当将这些聚类与解剖位置叠加分析时，发现CLA和EPd分别形成了独立的聚类：CLA主要对应Glut_4，EPd则主要包含Glut_10和Glut_11。此外，邻近区域如梨状皮层（PIR）和无颗粒岛叶皮层（AI）也分别聚集在不同的类别中，明显区别于CLA和EPd。进一步比较这四个区域的细胞类型组成发现，EPd中约45%为兴奋性神经元，5%为抑制性神经元，其余50%为非神经元细胞。作者还分析了CLA–EPd区域中差异富集的基因，发现Cplx3、Nxph3和Npsr1在EPd中表达更显著，而Synpr、Gnb4和Gng2则在CLA中富集。AI和PIR的基因富集模式也不同于CLA–EPd，进一步支持EPd具有独特的基因表达谱。结果显示，Oxtr主要在EPd中高表达，并且该区域也表达EPd特异性标记物Cplx3。Oxtr和Cplx3均存在于EPd，但Oxtr更偏向外侧分布，Cplx3则更多集中在内侧。进一步分析表明，EPd中表达Oxtr的神经元主要是谷氨酸能神经元（vGlut1+）。通过RNA原位杂交实验发现，EPd中约85%的神经元为兴奋性神经元（表达vGlut1），15%为抑制性神经元（表达vGAT）。其中约40%的神经元为Oxtr阳性，而在这些Oxtr阳性神经元中，约90%是兴奋性的，10%是抑制性的，这与空间转录组数据和以往研究结果一致。最后验证了Oxtr-Cre小鼠是否可作为转基因工具用于选择性标记EPd神经元。将病毒AAV-Syn-FLEX-GCaMP6m注射到EPd区域后，观察到报告基因表达局限于EPd内。为了进一步确认Oxtr主要表达于EPd而不在CLA，将霍乱毒素B注射到Oxtr-Venus小鼠的压后皮层（RSP）逆行标记CLA神经元，结果证实CLA中几乎不表达Oxtr-Venus。此外，CLA通常具有丰富的PV神经元网络，而在Oxtr-Cre;Ai14小鼠中染色发现，由PV标记清晰界定的CLA区域并不含有Oxtr表达的神经元。综上所述，Oxtr是EPd的一个特异性标记物并选择Oxtr-Cre小鼠作为研究EPd神经解剖和功能组织的可靠工具。

图二 EPd-Oxtr神经元投射

作者利用Oxtr-Cre小鼠标记的EPd神经元构建了详细的顺行投射图谱并分析其功能意义。在EPd的不同前后区域注射了Cre依赖性腺相关病毒AAV2-CAG-Flex-eGFP，随后使用连续双光子断层扫描技术对全脑进行单细胞分辨率成像。通过机器学习算法检测投射信号，并将个体样本配准到Allen通用坐标框架v.3。分析结果显示，EPd-Oxtr神经元主要向大脑腹侧半部投射，尤其集中在端脑腹侧区域而对间脑有少量投射，几乎不投射至中脑和后脑。前部EPd-Oxtr神经元更多地投射至大脑前部区域，而后部EPd-Oxtr神经元则更多地投射至大脑后部区域。主要的投射区域包括嗅觉相关区域，特别是处理挥发性气味线索的主嗅觉通路，如主嗅球及其直接下游脑区。相比之下，处理信息素等机械性嗅觉刺激的副嗅觉通路几乎没有或仅有极少的投射。另一个投射显著的区域是基底前脑，包括大细胞区、斜角带核和内侧隔核，这些区域与注意和奖赏处理有关。此外，边缘系统中的多个区域也接收显著投射，包括中央杏仁核、基底外侧杏仁核、内侧杏仁核、终纹床核、下边缘皮层和腹侧下托，这些区域参与情绪行为的调控。相反，那些调控认知行为的主要新皮层和背侧海马区域则几乎没有或只有极少的投射。这些输出连接模式表明，EPd-Oxtr神经元可能在调节嗅觉和边缘系统的信息处理中发挥重要作用。

图三 EPd-Oxtr神经元在接触新奇刺激时表现出活动水平下调

EPd是屏状核复合体的一部分，已有研究表明其参与信息的处理。单突触输入数据也显示，它接收来自显著性网络（如杏仁核和前岛叶）的强输入。此外，已有大量研究证实催产素信号通路在调节社交性和非社交性新奇刺激反应中发挥重要作用。为了研究EPd-Oxtr神经元对社交线索的神经活动模式，在aEPd区域注射了AAV-Syn-FLEX-GCaMP6m病毒，并植入梯度折射率镜头与微型显微镜。将实验小鼠置于其熟悉的笼子中，并向其展示新的社交线索：一只异性陌生小鼠，同时记录GCaMP6m信号。结果显示，在小鼠进行探索行为时，EPd-Oxtr神经元的基础活动水平较高，但在接触到陌生小鼠后，神经活动显著下降。大约50秒后，神经活动恢复到高水平，并在之后的无刺激阶段维持这一状态。为了进一步确定这种活动下降是由于社交新奇性还是非社交新奇性引起的，引入了一个新物体作为刺激。结果发现，与社交新奇刺激类似，新物体的出现也导致了神经活动的显著下降。为了验证新奇刺激是否是导致EPd-Oxtr神经元活动下调的原因，让小鼠重复接触同一只陌生小鼠或不同的陌生小鼠。当重复接触同一只小鼠时，原本的神经活动下降现象消失；而当接触不同陌生小鼠时，该现象再次出现，这表明EPd活动的下调是由社交刺激的新奇性所驱动的。与重复社交刺激的结果相似，重复暴露于非社交刺激（玩具小鼠）也消除了神经活动的下调。以上结果表明，无论是社交还是非社交性质的新奇刺激，都会导致Oxtr+EPd神经元活动的下调。

图四 全文摘要图

总结

已有研究表明，EPd参与识别记忆、癫痫以及高级嗅觉处理等功能。作者的在体记录数据显示，EPd在基础探索阶段表现出高水平的神经活动，而在接触新奇刺激（无论是社交还是非社交性）后，其活动持续下调。因此，研究结果提示，EPd可能在调控基础探索行为中发挥作用，而当EPd活动被抑制时，注意力相关的神经环路则被激活，以应对新奇刺激。事实上，精神分裂症患者的神经影像数据也显示，其屏状核复合体（包括EPd）区域存在异常活动，进一步支持了EPd在调节内外部状态平衡中的关键作用。该研究不仅揭示了EPd这一脑区在催产素系统中的重要地位，还为理解大脑如何整合感官输入、调节内部状态以及应对环境变化提供了新的神经机制框架。它为未来探索社会行为、情绪调节及精神疾病治疗开辟了新的方向。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115827