Cell重磅丨华大时空组学技术助力构建“3D数字胚胎”，破译器官畸形发育关键

哺乳动物的早期胚胎发育是一个高度有序且精密调控的过程，其关键性事件的正常进行为后续的器官发生和个体发育奠定了基础。理解早期胚胎发育机制，是研究胚胎期疾病起源、器官发育异常的关键，对预防出生缺陷等至关重要。

6月18日，东南大学联合华大生命科学研究院、福建省妇幼保健院、四川大学、中国香港中文大学(深圳)等机构组成的科研团队，在国际顶级学术期刊《细胞》（

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以单细胞分辨率重建“3D数字胚胎”

在哺乳动物的胚胎发育过程中，有一个阶段极为脆弱，大约30%的出生缺陷，如先天性心脏病、神经管畸形等，均源于该阶段中细胞命运决定或迁移过程中的时空紊乱。这个阶段便是从原肠运动后期到器官发生早期，哺乳动物胚胎会经历指数级的细胞扩增——从数百个细胞增加到数万个，并发生首次剧烈的形态变化。

由于该阶段的胚胎结构精细且体积微小（仅1-2毫米），精确测定每一个细胞的空间定位与基因表达水平变得极为关键。为此，研究团队借助Stereo-seq技术，对小鼠原肠运动后期至器官发生初期三个关键时间点（E7.5, E7.75, E8.0）的六个完整胚胎进行连续切片和测序，成功捕获了104,343个高质量细胞，构建了高分辨率的三维动态“数字胚胎”。数字胚胎胚层结构清晰，准确还原了脊索、原条、原结等组织的形态特征。

研究团队构建的小鼠“3D数字胚胎”

此外，研究团队揭示了小鼠胚胎从原肠运动后期到器官发生早期肠道细胞类型的动态变化、空间分布及关键基因表达特征，解析了原始肠管形成的早期事件和细胞亚型的时空特征，为理解肠道发育机制提供了重要依据。

揭示心脏、前肠等器官发育的关键信号

研究团队通过Stereo-seq技术发现，紧邻胚内-胚外交界处存在一个独特的信号“洼地”。心脏和前肠器官原基在此富集，因此将其称为器官原基决定区。该区域形成了独特的信号微环境，这种微环境推动了心脏与前肠等器官原基的协同发育。这意味着，该区域的关键信号通路对心脏和前肠器官发育起着决定性作用，一旦发生异常，将导致后续器官发育畸形。

细胞亚型划分与3D重构对于理解器官如何起源具有重要意义，最具代表性的就是心脏的早期发育过程。研究团队通过精确划分和空间重构E8.0天的心肌与心脏祖细胞亚型，并利用3D空间Spateo算法对第一心区FHF细胞进行定位，发现这些细胞与前端第二心区aSHF细胞在胚胎前端的胚内-胚外交界处呈混合分布。这一发现为理解心脏早期发育过程中细胞亚型的分化和空间排列提供了重要依据，有助于深入解析心脏原基形成的早期细胞行为和分子机制。

文章共同通讯作者、华大生命科学研究院副院长方晓东表示：“得益于华大时空组学Stereo-seq 500nm的高分辨率的独特优势，本次研究重建了首个完整的、单细胞分辨率的3D数字化胚胎，为早期器官发生提供了重要见解，并为研究发育和疾病提供了数据资源和技术方法。目前Stereo-seq技术已广泛应用于组织器官的3D图谱构建，帮助进一步加深我们对器官结构和功能关系的理解。”

东南大学林承棋教授、华大生命科学研究院副院长方晓东研究员、东南大学罗卓娟教授、福建省妇幼保健院曹华教授、中国香港中文大学(深圳)刘瑾教授为论文共同通讯作者。东南大学谢芃研究员、华大生命科学研究院沈娟副研究员、东南大学杨屹副研究员、福建省妇幼保健院王心睿研究员、四川大学刘伟研究员、东南大学中大医院曹海龙教授为论文共同第一作者。本项工作受到科技部重点研发项目和国家自然科学基金的资助。

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