Adv Sci丨丁毅/赵华翔/尹春燕/黄惠梅团队解析非综合征型唇腭裂的遗传结构并发现新遗传模式

近日，西安交通大学 基础医学院丁毅研究员联合西安交通大学口腔医院赵华翔副研究员 、西安交通大学第二附属医院尹春燕副研究员和 西安交通大学 附属 儿童医院黄惠梅主任医师 在 期刊Advanced Science上发表了题 为Exome sequencing reveals the genetic architecture of non-syndromic orofacial clefts and identifiesBOCas a novel causal gene的 研究论文 。

非综合征型唇腭裂（ n onsyndromic orofacial cleft s ， NSOFC s ）是口腔颌面部最常见的先天性发育畸形，严重影响患者的外貌、口颌功能及心理健康。该疾病由 遗传因素、 环境因素 及其相互作用 共同所致【1】 。然而，目前已知的致病基因仅能解释其部分遗传效应【2】 。为 进一步 揭示 NSOFC s 的遗传结构，研究团队对 214 例 NSOFC s 患者进行外显子组测序 （ e xome sequencing ， ES ） 。结果不仅证实了 NSOFC s 存在显著的遗传和等位基因异质性，还发现了包括 BOC 基因在内的多个 与 NSOFC s 发生相关的 新 变异。 随后， 研究团队通过一系列功能实验 揭示了 B OC 基因罕见变异 与 NSOFC s 发生 之间的关联。 该研究提出 NSOFC s 的双 基因 拮抗遗传模式， 这一 模型 为 NSOFC s 及其它 复杂遗传疾病的病因 学 研究提供 了 新视角 。

研究团队 从中国 西部 汉族人群中招募了 214 例 NSOFC s 病例进行外显子 组 测序。采用 包括 Elizabeth J. Leslie 等【2】 报道 的 418 个唇腭裂（ orofacial cleft s ， OFC ） 相关 基因 ， 及 154 个 OFC 相关信号通路基因的组合进行变异筛选，鉴定出大量 与 O FC 发生相关的 候选变异 ，其中包括 127 个 “ 致病 / 可能致病 ” （ P/LP ）变异，分布于 80 个基因中 。而这 80 个基因中，有 11 个 不在 已报道的 418 个唇腭裂 相关 基因中， 为 新的唇腭裂致病候选基因 。 进一步的生物信息学分析不仅 体现了 N S OFC s 的等位基因异质性 和 遗传异质性 ，也提示 影响唇腭裂相关信号通路的遗传变异更可能是 唇腭裂的 致病 变异 ，应优先进行功能验证。

图1. 214例NSOFCs患者的外显子测序

BOC 基因 编码 SHH 信号 通路的 辅 受体。 在这些新 变异中，研究团队聚焦于 3 个 BOC 基因罕见变异，通过体外细胞分子实验及体内斑马鱼胚胎实验，证实这些变异均为失活型变异。 有趣的是 ， 研究团队还同时发现一个 NSOFC s 遗传家系， 受累患者仅表现 出 唇隐裂 。外显子测序显示受累患者 同时携带 SHH 信号通路中的 BOC 基因 无义 变异 p.R681X 和 GLI2 基因 激活型变异 p.A543G 。随后的功能研究发现 ， GLI2 p.A543G 的 功能 激活效应可部分补偿 BOC p.R681X 功能 失活导致的 下游 信号下调 ，这揭示 了该家系 N SOFC s 患者 携带 B OC 无义突变却仅表现出轻微唇裂表型的原因 。 基于 此 ，研究团队提出 NSOFC s 的 双基因拮抗 遗传 模式 ， 该 遗传模式 揭示两个等位基因的拮抗作用在 N SOFCs 发生中的功能，有别于 已知的 双基因遗传 模式 （ digenic inheritance ； 两个等位 基因 的 协同 作用导致疾病发生），为 解释 N SOFCs 及其它复杂 遗传疾病中的不完全外显（ i ncomplete penetrance ）和 可变表现度 （ v ariable expressivity ）提供了新的视角。

图2. BOC失活突变导致NSOFCs的分子机制图及其双基因拮抗遗传模式图

西安交通大学 基础医学 院丁毅 研究员、西安交通大学口腔医院赵华翔副研究员、西安交通大学第二附属医院尹春燕副研究员以及西安交通大学附属儿童医院黄惠梅主任医师 为本研究的共同通讯作者。西安交通大学博士研究生何青，北京大学口腔医院于敏 博士 和西安交通大学口腔医院硕士研究生焦钰铧 为 共同 第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/101002/advs.202412073

制版人：十一

参考文献

1 . Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences.Nat Rev Genet. 2011;12(3):167-178.

2. Diaz Perez KK, Curtis SW, Sanchis -Juan A, et al. Rare variants found in clinical gene panels illuminate the genetic and allelic architecture of orofacial clefting .Genet Med.2023;25(10):100918.

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