Nat Cell Biol | 细胞间通讯的新语言——糖基化RNA

撰文| Qi

在生物医学研究中， RNA 长期以来被视为遗传信息的传递者，主要参与蛋白质合成和基因表达调控。然而，近年来科学家们发现， RNA 的功能远不止于此。除了经典的 mRNA 、 tRNA 和 rRNA ，非编码 RNA （如 miRNA 、 lncRNA ）在细胞信号传递、免疫调控和疾病发展中扮演关键角色。更令人惊讶的是， RNA 分子还能通过化学修饰（如甲基化、乙酰化）获得新的功能，这些修饰统称为 “ 表观转录组学修饰 ” 。 2021 年，斯坦福大学的 Flynn 团队首次报道了一种全新的 RNA 修饰形式 —— 糖基化 RNA （ glycoRNA ），即 RNA 分子上共价连接糖链。这些糖基化 RNA 被发现富集在细胞表面，可能参与细胞间识别和免疫调控【1-3】。这一发现彻底改变了人们对 RNA 功能的认知，并引发了新的科学问题：糖基化 RNA 是否存在于其他细胞区室？它们如何被调控？是否参与更广泛的细胞间通讯？

近日，来自美国罗格斯大学的MegerditchKiledjian团队在Nature Cell Biology杂志上发表了一篇题为ExtracellularexosomalRNAs areglyco-modified的文章，他们 利用代谢标记技术（ Ac₄GalNAz ）结合点击化学 （ c lick chemistry ） ，在哺乳动物细胞的外泌体中鉴定出一类新型糖基化RNA（ glycoRNA ）。这些 RNA 主要属于小非编码 RNA （如 snRNA 、 snoRNA 、 YRNA 等），并表现出独特的抗核酸酶降解特性。研究发现，糖基化修饰是RNA被选择性包装进外泌体的关键信号，通过外泌体被递送至受体细胞，实现跨细胞信息传递。 总之， 该研究揭示了 RNA 糖基化在细胞间通讯中的重要作用，并为外泌体 RNA 疗法提供了潜在靶点。

该 团队首先利用三种糖代谢前体（ Ac₄GalNAz 、 Ac₄ManNAz 、 Ac₄GlcNAz ）标记细胞，通过点击化学（ SPAAC ）将生物素连接到糖基化 RNA 上，再通过链霉亲和素磁珠富集。结果显示， Ac₄GalNAz 标记的 RNA 信号最强，且主要富集在 <200 nt 的小 RNA 中 ， 糖基化 RNA 对 RNase A （序列特异性酶）具有抗性，但可被非特异性核酸酶（如微球菌核酸酶）降解，提示糖修饰可能保护 RNA 结构。 此外， 糖基化并非位于 RNA 的 5' 端（因为 Rai1 酶处理不影响信号），而是可能通过内 部糖基化（如 N- 乙酰半乳糖胺， GalNAc ）实现。

通过亚细胞分离实验， 该 团队发现糖基化 RNA 主要存在于细胞质膜结合区室，而非细胞核或游离胞质。进一步分离外泌体（直径 ~52 nm ）后，发现糖基化 RNA 几乎全部富集在外泌体内部。外泌体表面 RNA 经微球菌核酸酶处理后，糖基化信号未受影响，说明它们位于外泌体腔内。纳米孔测序显示，外泌体糖基化 RNA 与细胞内 RNA 高度重叠，包括 5S rRNA 、 RNY3 等非编码 RNA 。

随后，该 团队通过基因敲降和抑制剂实验，揭示了糖基化 RNA 分选进外泌体的关键通路 。 首先，证实其依赖于 ESCRT 途径 ， 敲低 HGS （ ESCRT 关键蛋白）或使用抑制剂 Manumycin A （ MA ）会阻断外泌体释放，导致糖基化 RNA 在细胞内累积 。 此外， 抑制 OST （寡糖转移酶，负责蛋白质糖基化）会减少糖基化 RNA 的产生，表明蛋白质和 RNA 可能共享糖基化前体池。为验证糖基化 RNA 的通讯功能，团队将标记外泌体与未标记的 细胞 共培养 ， 结果显示 1 小时内即可在受体细胞中检测到供体来源的糖基化 RNA ， 共聚焦显微镜观察到外泌体（红色）被内化进受体细胞（绿色膜染色） ， 这一发现为基于外泌体的 RNA 药物递送提供了新策略。

综上， 这项 工作 系统 地 揭示了外泌体中糖基化 RNA 的存在、调控机制和功能，主要突破包括 ： 1 ） 糖基化是 RNA 分选进外泌体的关键信号，与蛋白质糖基化通路存在交叉调控 ； 2 ） 糖基化赋予 RNA 稳定性，使其能抵抗降解并完成长距离细胞间通讯 ； 3 ） 外泌体糖基化 RNA 可作为疾病标志物或治疗载体，例如在癌症或神经退行性疾病中。不仅拓展了 RNA 修饰的研究范畴，还为疾病诊断和 RNA 疗法提供了新思路。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01682-1

制版人：十一

参考文献

1. Flynn, R. A. et al. Small RNAs are modified with N-glycans and displayed on the surface of living cells.Cell184, 3109 – 3124.e22 (2021).

2. Ma, Y. et al. Spatial imaging of glycoRNA in single cells with ARPLA.Nat.Biotechnol.42, 608 – 616 (2024).

3. Chai, P., Lebedenko , C. G. & Flynn, R. A. RNA crossing membranes: systems and mechanisms contextualizing extracellular RNA and cell surface GlycoRNAs .Annu. Rev. Genomics Hum. Genet.24, 85 – 107 (2023).

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