上海交大张万斌课题组JACS：铑催化3-氨基-4-烷基/芳基马来酰亚胺的不对称氢化

导读

上海交通大学张万斌课题组利用自主开发的二面角可调的BridgePhos-Rh催化体系成功实现了刚性环状3-氨基-4-烷基/芳基二取代马来酰亚胺的高收率、高立体选择性不对称氢化，首次实现了氟喹诺酮类抗生素莫西沙星盐酸盐的不对称催化合成。

第一作者：叶建勋

通讯作者：张万斌教授、刘德龙教授

通讯单位：上海市手性药物分子工程重点实验室、上海交通大学药学院和化学化工学院

论文DOI：10.1021/jacs.5c06618

正文

手性3-氨基-4-烷基/芳基取代琥珀酰亚胺及其衍生物通常表现出显著的生物活性，广泛存在于天然产物、候选药物和市售手性药物中。例如，PNKP抑制剂A12B4C、海洋生物碱Amathaspiramide D、NMDA甘氨酸位点拮抗剂（L-687,414）、PKMT抑制剂以及抗菌药物盐酸莫西沙星等。其不对称催化合成的方法仅限于两种策略：少数报道使用不对称环加成反应和一例不对称碳胺化过程。因此，开发更高效的催化不对称方法来合成手性3-氨基-4-烷基/芳基取代琥珀酰亚胺仍值得深入研究。

上海交通大学张万斌课题组利用“角度调控”策略开发了一系列新型高效的手性配体/催化剂，并在不对称催化反应中取得了高效的不对称催化效果（J. Am. Chem. Soc.2023, 39, 21176; CCS Chem.2023, 5, 361; Acc. Chem. Res.2022, 55, 2708; J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 20078; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 54, 1641; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 20814; Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 1901; Chem. Commun.2014, 50, 1227; Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 2203; J. Am. Chem. Soc.2010, 132, 15939; Tetrahedron Lett.2010, 51, 2044）。最近，该研究团队利用自主开发的二面角可调的BridgePhos-Rh催化体系首次成功实现了刚性环状3-氨基-4-烷基/芳基二取代马来酰亚胺（一类刚性的环状四取代烯烃）的高立体选择性不对称氢化，为合成手性琥珀酰亚胺药物分子开辟了新路径。该方法可在克级规模、低催化剂负载量（S/C = 5,000）下进行，并可立体发散地获得所有四种立体异构体，且实现了抗生素莫西沙星盐酸盐的不对称催化合成。机理研究表明，烷烃产物通过σ-键复分解过程释放。

作者首先以苯甲酰基保护的3-氨基-4-苯基马来酰亚胺为模板底物对反应条件进行了筛选和优化。实验结果表明，通过调节BridgePhos配体5,5'-桥链的长度，产物的ee值呈现一种锯齿状的变化，其中C9-BridgePhos配体给出最优的对应选择性（烷基底物为C11-BridgePhos）。研究工作不同于课题组以往二面角最大的C10-BridgePhos-Rh表现出最佳对映选择性的现象，提出“最适配的角度”提供最合适的不对称催化环境。作者还与多种商业手性配体进行了对比，结果表明BridgePhos-Rh体系（尤其是5,5'-桥链为C9/C11）展现出显著优势。

此后，作者考察了此催化体系的底物适用范围，发现4-位无论是芳基取代还是烷基取代都能高效（95-99% 收率）和高对映选择性（90-99% ee）地得到目标产物。对于一些从天然产物衍生而来的底物（月桂酸衍生物和石胆酸衍生物）也能有很好的不对称催化效果。

作者借助氘代控制实验和密度泛函理论（DFT）计算等手段，对反应机理进行了较为深入的研究。氘代实验结果显示，在氢气和氘气混合物的反应条件下，产物中除了完全氘代的产物和未被氘代的产物外，还有被部分氘代的产物。结合DFT计算和动力学研究，作者最终提出了反应的立体控制和决速步骤是通过σ-键复分解过程释放烷烃产物的机理。

接着，作者对该不对称氢化反应进行了克级规模放大，反应同样能够以高收率和优异的对映选择性获得手性产物（S/C = 5000）。此外，所得的氢化产物可以方便地转化为其他类型的官能化产物。由于产物手性琥珀酰亚胺结构的特殊性，作者还通过差向异构化实现了氢化产物的立体发散性合成。

为了进一步证明该方法的实用性，作者还尝试了氟喹诺酮类抗生素药物莫西沙星的不对称合成。作者在克级规模以及低催化剂负载量（S/C = 1,000）条件下对底物进行了氢化，产物经LiAlH₄还原、脱保护、环化等关键步骤，高效构建了莫西沙星的关键中间体手性八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶骨架。该核心手性骨架最终与喹诺酮羧酸片段偶联，得到了药物莫西沙星盐酸盐。

总结

综上所述，上海交通大学张万斌课题组利用“角度调控”的策略，首次成功实现了BridgePhos-Rh催化的刚性环状3-氨基-4-烷基/芳基二取代马来酰亚胺的高立体选择性不对称氢化。该方法可在克级规模、低催化剂负载量（S/C = 5,000）下进行，并可立体发散地获得产物所有四种立体异构体，且实现了抗生素莫西沙星盐酸盐的不对称催化合成。研究工作为合成手性3-氨基-4-烷基/芳基二取代琥珀酰亚胺及其衍生物提供了高效且实用的路径。

文献详情：

Rh-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 3-Amino-4-alkyl/aryl Disubstituted Maleimides

Jianxun Ye，Yicong Luo，Yunnan Xu，Delong Liu*，Wanbin Zhang*

J. Am. Chem. Soc.

https://doi.org/10.1021/jacs.5c06618

长按扫码，查看原文