专家点评Immunity | 王宏林团队通过“临床-基础-临床”研究环路揭示白癜风神经免疫新机制和治疗新策略

点评 |李春英（空军军医大学）、叶丽林（陆军军医大学)

白癜风（Vitiligo）是一种慢性的自身免疫性皮肤疾病，其以黑素细胞受损而导致的局部或大面积的皮肤白斑为特征。白癜风毁坏容貌，严重影响患者正常的学习、社交、工作和婚姻，可导致患者自卑、抑郁、精神奔溃，甚至自杀。全球白癜风患病率为0.5%~2%【1】，2021年我国白癜风患者人数达2283万且逐年增加。截止目前，我国约有3000万白癜风患者；其中，超过50%患者20岁前发病，终身累及，难以治愈。

白癜风病因复杂不明，临床靶向治疗药物奇缺。传统地，白癜风患者依赖于超药品说明书用药（Off-label drug use, OLDU）或非特异性免疫抑制剂，如糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂等。这些药物疗效有限且安全性较低，长期使用可能引发皮肤萎缩、感染风险增加等副作用，难以满足患者的长期用药需求【2】。因此，全球新药研发领域亟待开发新型的、安全有效的白癜风治疗药物。近年来研究表明，白癜风是由黑素特异性CD8+ T细胞介导的自身免疫性皮肤病。杀伤性CD8+ T细胞及其相关元件（如IFN-γ、JAK、CXCR3、CXCL9、CXCL10、IL-15和CD122等）目前正是临床转化研究的热点【3-6】。其中，JAK抑制剂（鲁索替尼乳膏）已成为FDA批准的唯一用于治疗白癜风的药物【7】。但是，Ⅲ期临床试验数据显示，鲁索替尼乳膏治疗24周后的有效率不足30%，且部分患者出现了痤疮、瘙痒、鼻咽炎等不良反应【8】，同时JAK抑制剂存在黑框警告，不能用于12岁以下儿童患者。这些局限性表明，鲁索替尼乳膏的获批虽然是一个重大突破，但仍未解决白癜风患者的临床治疗困境。特别地，鲁索替尼尚未在我国获批上市，我国约3000万白癜风患者没有一个靶向治疗药物可用。

因此，王宏林团队将白癜风靶向治疗药物奇缺的临床问题凝练为科学问题，致力于揭示发病新机制，挖掘新靶点，针对新靶点研发新药物应用于临床，为临床治疗提供新策略，最终造福于我国以及全球的白癜风患者。

2025年6月16日，上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林团队在Immunity在线发表题为“

Nociceptor-derived CGRP enhances dermal type I conventional dendritic cell function to drive autoreactive CD8

T cell responses in vitiligo

为解决白癜风靶向治疗药物奇缺的临床困境，上海市第一人民医院王宏林团队和杭州市第三人民医院许爱娥团队联合攻关，首先对正常和白癜风皮肤进行单细胞联合空间转录组学测序分析，首次发现白癜风皮损中存在常规Ⅰ型树突状细胞（cDC1）-CD8+ T细胞互作，且真皮cDC1特异性高表达CGRP受体CALCRL-RAMP1，提示白癜风真皮cDC1可能接受CGRP信号调控。

事实上，皮肤是一个非常复杂且高度协作的器官，包含多种神经纤维、免疫细胞及组织细胞。支配皮肤的神经从脊髓发出，细胞体处于背根神经节DRG中；其中，Nav1.8+/TRPV1+ 感觉神经可以深入到皮肤表皮层，通过分泌神经肽CGRP调控多种皮肤免疫反应，是皮肤免疫应答的控制者【9-12】。特别地，王宏林团队前期研究发现感觉神经通过CGRP介导银屑病，通过利多卡因靶向感觉神经能够有效治疗银屑病（JID,2022）【13】；随后，进一步揭示了银屑病中TNC+ 真皮成纤维细胞亚群促进神经轴突异常增生及神经免疫互作的新机制，为炎性皮肤局部免疫微环境重塑提供了新的视角（Nature Communications,2023）【14】。

结合白癜风真皮cDC1特异性高达CGRP受体，研究团队猜想：CGRP+感觉神经是否也参与白癜风发生发展？通过皮肤全包埋透明化成像技术，研究团队发现 与正常皮肤相比，白癜风皮损中CGRP + 感觉神经 密度 和真皮cDC1数量均显著增加，且二者在空间分布上 彼此 邻近，提示白癜风皮损中很可能存在“CGRP+感觉神经-真皮cDC1”相互作用。

白癜风皮损区CGRP+感觉神经密度和真皮cDC1数量均显著增加且二者空间邻近

接着，研究团队构建了高度类似于人类白癜风的小鼠模型，即黑素瘤细胞B16F10-CD4 Deletion诱导的白癜风小鼠模型。利用Nav1.8-tdTomato感觉神经荧光报告小鼠，研究团队发现Nav1.8+ 神经与CGRP+ 神经高度共定位，提示皮肤中CGRP主要来自Nav1.8+ 感觉神经；同时发现白癜风造模小鼠皮肤中CGRP+ 神经密度和真皮cDC1数量均增加，与白癜风患者皮肤染色结果一致。

研究团队通过Nav1.8-tdTomato-DTR小鼠或树脂毒素RTX特异性消融感觉神经，结果表明神经剔除能够显著抑制白癜风造模小鼠疾病发展。为了进一步确定感觉神经来源CGRP是否真的对疾病发展至关重要，研究团队在神经剔除小鼠体内，外源性回补CGRP，结果发现小鼠白癜风疾病表型被显著恢复，从而得出结论：感觉神经及其分泌的CGRP调控白癜风造模小鼠的疾病发生发展。

在白癜风患者和小鼠模型中，研究团队均发现真皮cDC1数量显著增加。为进一步探究真皮cDC1在白癜风中的作用，团队构建了 Xcr1 -tdTomato荧光报告小鼠，用于cDC1 的标记和形态观察。结果发现，小鼠白癜风造模之后，真皮cDC1细胞形态从圆形变为树突状，说明其处于活化状态；同时，这些cDC1紧密缠绕着CGRP + 神经纤维分布，提示二者存在相互作用。体内消融或扩增cDC1实验进一步证明，真皮cDC1是触发自身反应性CD8 + T细胞反应所必需的，对小鼠白癜风发生发展至关重要。

白癜风造模小鼠皮损真皮cDC1处于活化状态且与CGRP+ 感觉神经紧密互作

为了探究CGRP+ 感觉神经对真皮cDC1的调控机制，研究团队构建了cDC1特异性敲除CGRP受体基因小鼠（Xcr1Cre: Calcrlfl/fl，cKO），实验结果表明，cKO小鼠发病显著轻于对照小鼠，说明感觉神经通过CGRP-CALCRL轴调控真皮cDC1细胞功能，进而调控小鼠白癜风疾病发展。

cDC1特异性CGRP受体敲除改善白癜风造模小鼠的疾病表型

研究团队搭建了多种体外共培养体系，探究感觉神经元或CGRP对cDC1功能的影响。结果发现，神经元共培养和CGRP处理，均可以增强cDC1细胞的抗原提呈能力，同时促进CD8 + T细胞产生IFN-γ的能力也显著增强。神经元共培养的cDC1与CGRP处理的cDC1有相似的转录组改变，上调基因可以显著富集到T细胞介导的细胞毒和IFN-γ反应等信号通路。当采用来自cKO小鼠的cDC1细胞时，神经元共培养对cDC1功能的影响被显著削弱，说明感觉神经元主要依赖于CGRP调控cDC1细胞功能。白癜风造模小鼠皮肤进行免疫荧光染色发现， cDC1过度活化且缠绕着CGRP + 感觉神经，cDC1周围有大量克隆增生的CD8 + T细胞，这些细胞部分迁移到真表皮交界处，那里 正 是黑素细胞存在的位置。结合体内外实验结果，研究团队创新性揭示了白癜风致病新机制：感觉神经元-CGRP-cDC1-CD8+T 细胞轴。

白癜风致病新机制：感觉神经元-CGRP-cDC1-CD8+ T 细胞轴

本课题的出发点是解决白癜风靶向治疗药物奇缺的临床困境，于是研究团队根据神经免疫新机制，探究阻断“感觉神经元-CGRP-cDC1-CD8+T 细胞” 轴是否可以有效治疗白癜风？在临床上，阻断CGRP信号通路的药物已应用于治疗偏头痛。已上市的包括4种CGRP或其受体的单克隆抗体、4种CGRP受体小分子拮抗剂。考虑到白癜风患者皮肤用药、长期用药的特点，研究团队聚焦于小分子化学物，可用于改造开发外用剂型。2024年，瑞美吉泮口崩片（Rimegepant）获批在中国上市用于治疗偏头痛，成为该研究的首选小分子。

首先，研究团队在白癜风造模小鼠中观察了瑞美吉泮的效果。结果发现，瑞美吉泮和鲁索替尼均能有效改善小鼠疾病表型，二者之间没有差异；但通过流式检测真皮cDC1后发现，瑞美吉泮比鲁索替尼更显著的抑制cDC1细胞扩增，具有一定的潜在优势。接着，研究团队改造出了瑞美吉泮外用软膏剂型，并发起了一项单盲临床试验，57例病人分为三组，干预6~12周。A组仅采用安慰剂或0.1%瑞美吉泮软膏；B组在采用安慰剂或0.1%瑞美吉泮软膏的基础上，每周一次联合NB-UVB光疗；C组在同一个患者身上选两块近邻白斑，分别采用安慰剂或0.1%瑞美吉泮软膏，同时联合光疗。三组结果均表明，瑞美吉泮软膏可以帮助患者皮肤复色，显著提高白斑复色率。综上，联合动物模型和临床试验，研究团队证明：CGRP受体拮抗剂可以有效改善小鼠和人类的白癜风。

0.1%瑞美吉泮软膏显著改善患者的白癜风表型

总结起来，该研究阐明了白癜风皮损中感觉神经通过分泌CGRP调控真皮cDC1的功能状态，显著增强其抗原提呈能力和共刺激分子表达，从而启动并放大针对黑素细胞的自身免疫性CD8+T细胞反应，最终导致表皮黑素细胞的进行性破坏和皮肤白斑形成。通过CGRP受体拮抗剂（瑞美吉泮，Rimegepant）阻断这一致病性的CGRP-CALCRL信号轴，能够显著抑制cDC1细胞扩增和杀伤性CD8+ T细胞反应，从而为光疗刺激下的黑素细胞再生和迁移维持一个免疫抑制性的微环境。特别地，该研究从白癜风靶向治疗药物奇缺的临床问题出发，揭示了白癜风“感觉神经元-CGRP-cDC1-CD8+T细胞”新机制，为白癜风治疗策略研发提供了新的理论依据和靶标。同时，团队改造的0.1%瑞美吉泮软膏，在临床试验中展现出良好的治疗效果，形成了完整的“临床-基础-临床”的研究环路。

研究机制示意图

上海交通大学医学院博士研究生杨秀莉和丁文翔为文章的共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金原创探索计划（82450903）、国家自然科学基金联合基金项目（U22A20310）、上海市“科技创新行动计划”实验动物研究项目（22140903100）、国家自然科学基金（82373470，82203914，82173417）和上海市科技创新行动计划（22QA1407600，23ZR1480700）的支持。

在转化医学领域，王宏林团队致力于顽固性皮肤病新靶点鉴定与新药创制，从多个方向探索治疗皮肤免疫性疾病的新方法。团队历时二十年对中药乳香活性成分进行修饰、筛选得到全新化合物实体CKBA。这一突破性成果通过全球专利布局构建起严密的知识产权壁垒，在中国（专利号：ZL201310623314.2）、美国（US9725482B2）、日本（JP6289659B2）和欧盟（EP3075739）等主要医药市场均获得化合物专利授权，为我国原创药物的国际化竞争奠定基础。该从头创新、自主研发、具有全球知识产权的“First-in-Class”1.1类候选新药CKBA软膏，可用于治疗白癜风和轻中度寻常型银屑病。

白癜风1.1类创新药物CKBA软膏II期临床试验由杭州市第三人民医院皮肤病研究所所长、国内知名白癜风专家许爱娥教授担任主要研究者（Leading PI），是多中心、随机、双盲、平行、溶媒对照、剂量探索试验，旨在评估CKBA软膏在非节段型白癜风患者中的安全性和有效性。2023年7月：获批开展白癜风II期临床试验（通知书编号：2023LP01486）；2024年10月：完成全国22个中心200例白癜风患者的入组；2025年5月：所有受试者已全部完成出组，目前正在进行数据清理和数据分析等工作；白癜风II期临床试验数据正式揭盲后拟向国家药审中心申请突破性疗法认定。

专家点评

李春英（空军军医大学，教授 ）

白癜风全球患病率约为0.5%~2%，作为一种慢性自身免疫性皮肤病，目前临床上获FDA批准的治疗方案寥寥无几，并且尚未在我国获批上市。在白癜风中，自体活化的CD8+ T细胞攻击自身黑素细胞，导致皮肤出现白斑，但目前对于其关键性免疫发病机制，特别是CD8+ T细胞更上游调控因素在疾病发生发展以及皮损微环境中的作用鲜有报道，从而阻碍了人们对疾病的更深层的认识及新靶点的发现。上海交通大学医学院王宏林教授团队在其新发表的论文“Nociceptor-derived CGRP enhances dermal type I conventional dendritic cell function to drive autoreactive CD8+T cell responses in vitiligo”中，首次揭示了“感觉神经元-CGRP-cDC1-CD8+ T细胞”轴在白癜风中的核心地位，此项工作革新了我们对白癜风致病机制的理解。

传统观点认为白癜风是T细胞单维度攻击黑素细胞的自身免疫疾病，而该工作创新性提出神经-免疫交叉对话驱动免疫微环境失衡的新机制：CGRP+ 感觉神经通过增强真皮cDC1细胞的抗原递呈能力，放大自身反应性CD8+ T细胞杀伤作用。该工作深度融合神经生物学与免疫学，揭示了皮肤作为神经支配高密度器官的独特免疫调控逻辑。团队通过全包埋透明化成像等技术，首次三维可视化“感觉神经-cDC1-CD8+ T细胞”的三元空间构象，直观呈现CGRP+ 神经与cDC1的空间毗邻关系，从结构上佐证二者功能互动，为神经-免疫交互研究提供了方法论参考。紧接着通过Nav1.8-tdTomato-DTR小鼠实现痛觉神经的靶向消融与外源性CGRP体内回补，建立神经活性与疾病表型的直接因果关系。借助Xcr1CreCalcrlfl/fl条件性敲除小鼠及体外共培养体系，确证了CGRP信号使cDC1抗原递呈能力提升的关键机制。这一发现为皮肤病研究领域中神经与免疫系统的碰撞再度“添砖加瓦”，为神经免疫互作提供了范式级案例。CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮在57例患者临床试验中的高响应率更印证了机制发现的转化价值，为靶向神经调控免疫的疗法开发开辟了新方向。

总结来说，该项工作发现了“CGRP+ 感觉神经元-真皮cDC1细胞”相互作用介导白癜风炎症的新功能，解析了白癜风的全新发病机制，并为研发神经免疫互作轴介导的自身免疫性皮肤病的有效治疗策略提供新思路。

专家点评

叶丽林（陆军军医大学，教授 ）

此项工作很好的诠释了“从临床来，到临床去”的转化医学范式，是基础-临床合作研究不可多得的又一经典案例。研究团队从一个亟待解决的临床需求入手，面对白癜风靶向药物匮乏的困境，探索白癜风发生发展的机制以寻找原创性的全新治疗靶点。白癜风是一种慢性自身免疫性皮肤疾病，一般认为主要由自身反应性CD8+ T细胞攻击杀伤皮肤中的黑素细胞而引起。团队以单细胞测序与空间转录组技术为突破口，锁定到白癜风患者真皮cDC1的功能异常，进而溯源至CGRP+ 神经纤维的异常活化，最终通过小分子拮抗剂干预取得显著疗效。值得注意的是，CGRP信号此前多关联偏头痛、银屑病等炎症性疾病，而本研究发现其在白癜风中的重要调控作用——既提示神经过度支配又驱动免疫应答，凸显微环境信号多效性。

尤为值得称道的是其转化策略：研究团队直接从FDA近年来上市的治疗偏头痛的CGRP受体拮抗剂中筛选到瑞美吉泮（Rimegepant），与传统免疫抑制剂相比，瑞美吉泮靶向神经-免疫轴兼具精准性与安全性。通过改造的0.1%软膏剂型，研究团队采用研究者发起临床试验（IIT）模式，以57例患者的阶梯式疗效数据（单一用药组、光疗联用组、同体对照联用组）证实了瑞美吉泮的复色效率，尤其与NB-UVB光疗协同增效的特点（复色效率提升40%），为白癜风分层治疗提供了新思路。未来需进一步探索用药周期、长期安全性及复发率，但此研究无疑为自身免疫性皮肤病治疗树立了“老药新用”的典范，为我国3000万患者乃至全世界患者带来曙光。通过整个工作，研究团队构建了一个临床问题-基础研究-临床应用的闭环，开创了"靶点再定位—剂型改造—临床试验快速验证"的转化新范式。虽然尚有许多问题未被解答，未来需深入解析CGRP下游表观遗传修饰如何重塑cDC1功能，以完善靶点网络。作者有可能把这个“环”真正闭合，为白癜风患者或其他自身免疫性皮肤病患者带来新的治疗方法和临床解决方案。

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00239-0

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