中国医学科学院蒋建东/彭宗根团队揭示小檗碱靶向SIRT3介导NDUFS1去乙酰化改善肝细胞糖脂代谢

由于线粒体复合物I（complex I，CI）功能障碍，许多代谢性疾病表现出线粒体异常。因此，发现靶向CI的药物非常具有吸引力。天然产物小檗碱（Berberine，BBR），传统中药黄连提取物，已被纳入最新的ESC/EAS指南用于管理血脂异常，然而其作用机制仍需进一步阐明。

2025年6月6日，中国医学科学院医药生物技术研究所蒋建东院士/彭宗根研究员团队在SCIENCE CHINA-Life Sciences（IF=8.0）发表了题为“Berberine dissociates mitochondrial complex I by SIRT3-dependent deacetylation of NDUFS1 to improve hepatocellular glucose and lipid metabolism”的文章，发现小檗碱通过SIRT3依赖性NDUFS1去乙酰化解离线粒体复合物I以改善肝细胞糖脂代谢。

主要内容

1）作者发现BBR在口服给药后进入肝细胞线粒体（图1），并通过减少肝细胞中的氧化磷酸化来改善葡萄糖和脂质代谢（图2）。

2）BBR快速、选择性和可逆地抑制CI功能（图3），不是通过直接抑制CI酶活性（图5），而是通过CI解离降低线粒体中CI的丰度（图6）。此外，抑制CI功能是BBR改善肝细胞代谢的关键（图4）。

3）BBR直接结合并激活SIRT3（图8），从而减少CI的N模块中催化亚基NDUFS1的乙酰化，导致线粒体CI解离（图7）。

图8 BBR直接结合并激活线粒体SIRT3

总结

BBR作为一种线粒体归巢剂，通过SIRT3依赖性的NDUFS1去乙酰化，选择性和可逆地解离线粒体CI，以改善肝细胞葡萄糖和脂质代谢，突出表明CI可能是治疗代谢性疾病的创新天然产物的一个有前途的靶点。

参考文献

Wang X, Li H, Li J, Lei L, Xu J, Sun H, Li J, Jiang J, Li H, Tang M, Dong B, Gong Y, Jiang J, Peng Z. Berberine dissociates mitochondrial complex I by SIRT3-dependent deacetylation of NDUFS1 to improve hepatocellular glucose and lipid metabolism. Sci China Life Sci. 2025 Jun 6. doi: 10.1007/s11427-024-2834-8. Epub ahead of print. PMID: 40493314.

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