上海
近年来， mRNA 技术在肿瘤免疫治疗领域展现出巨大潜力。然而，现有的 mRNA-LNP 癌症疫苗研究多聚焦在增强抗原表达与免疫原性，其在诱导高质量肿瘤特异性 CD8 + T 细胞方面仍显不足。研究表明，目前 LNP 递送体系主要诱导 IL-1β 、 IL-6 和 IFN-I 等细胞因子，从而增强抗原特异性 CD4 ⁺ 滤泡辅助性 T 细胞（ Tfh ）和 B 细胞反应。然而， IL-6 等细胞因子可能抑制初始 T 细胞向效应 T 细胞的分化，而后者对于有效的抗肿瘤免疫应答至关重要。因此，选择合适的佐剂是提升 mRNA 肿瘤疫苗疗效与安全性的关键。
2025 年 6 月 6 日，清华大学傅阳心/梁永团队在 Journal of Experimental Medicine 在线发表了题为
Membrane-IL12 adjuvant mRNA vaccine polarizes pre-effector T cells for optimized tumor control的研究成果。该研究开发了编码膜型IL12mtIL12）佐剂的新一代mRNA-LNP疫苗。该设计将mtIL12限制性表达在抗原呈递细胞表面，在诱导强效肿瘤特异性T细胞应答的同时，有效规避了传统IL-12带来的全身性副作用。 该研究与 宾夕法尼亚大学Christopher A. HunterDrew Weissman通讯在 Science immunology 发表 的 论文
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12 mRNA-LNP adjuvant enhances mRNA vaccine–induced CD8 T cell responses同日在线，提示了基于细胞因子的新型 mRNA - LNP 疫苗的重大潜力。
为筛选能增强 mRNA 疫苗诱导 CD8 + T 细胞反应的细胞因子，研究团队测试了多种作用于 CD8 + T 细胞的强效因子，最终确定 IL-12 可显著提升 mRNA 疫苗的抗肿瘤免疫反应。团队首先构建了共表达分泌型游离 IL12 （ sIL12 ）和肿瘤抗原的 mRNA ，证实加入 s IL12 编码序列确实能显著提升抗肿瘤效果，但也同时大幅增加了疫苗的全身毒性，引发小鼠体重下降和全身性炎症因子风暴。
为进一步提高 IL12 作为佐剂的安全性，团队对 IL12 编码序列进行改造，在其 C 端连接跨膜结构域，成功将 IL12 锚定于被 mRNA 转染的抗原呈递细胞表面。这种膜型 IL12 （ mtIL12 ）设计显著降低了 IL12 的外周毒性，同时维持了与分泌型 IL12 mRNA 分子同等强力的抗肿瘤效力。由此，整合 mt IL12 编码序列的 mRNA 成为一种高效且低毒性的 mRNA 疫苗新策略。
研究团队深入探索了 mt IL12 疫苗的作用机制。通过细胞删除实验，证实其抗肿瘤作用主要依赖于 CD8 + T 细胞。进一步对免疫后淋巴结中抗原特异性 T 细胞进行 scRNA-seq+scTCR-seq 测序分析，发现注射 mt IL12 疫苗的引流淋巴结内产生了一群独特的前效应 T 细胞（ pre-effector T cell ）。 TCR 克隆配对和拟时序分析（ Pseudotime analysis ）显示，这群细胞是产生外迁性效应 T 细胞的源泉。这些效应 T 细胞高表达向肿瘤趋化的受体以及杀伤性效应分子。流式细胞分析证实， mt IL12 疫苗诱导的抗原特异性 T 细胞在淋巴结和外周血中，相比传统 mRNA 疫苗诱导的细胞展现出更强的效应分化特征，并且在肿瘤抗原再刺激后能产生更强的细胞毒性反应。
相较于常用的模式抗原，肿瘤内源性抗原更能代表临床肿瘤疫苗的靶点。团队进一步利用 HPV 抗原、肿瘤逆转录病毒来源抗原及肿瘤新抗原等靶点，在多种肿瘤模型中评估 mt IL12 佐剂 mRNA 疫苗的抗肿瘤效力。在所有测试模型中，添加 mt IL12 佐剂均能产生更强大的抗肿瘤效果，并在外周诱导出效应功能更强的抗原特异性 T 细胞。
该研究的核心创新点在于：确立了 IL12 是增强肿瘤 mRNA 疫苗疗效的有效因子，并通过创新性设计膜型 IL12 （ mtIL12 ）作为 mRNA 疫苗佐剂，显著增强了传统 mRNA 疫苗的抗肿瘤效应，同时大幅降低了 IL12 的系统毒性。研究还首次揭示， mt IL12 的加入会促使引流淋巴结中形成一群独特的前效应 T 细胞（ pre-effector T cell ），这群细胞分化产生的效应细胞具有更强的肿瘤杀伤能力。该成 果不仅为优化 mRNA 肿瘤疫苗提供了新思路，更在多种肿瘤模型及临床相关肿瘤抗原靶点中验证了设计的有效性，展现出重要的临床转化价值。
该研究的通讯作者为 清华大学基础医学院 傅阳心教授和梁永副研究员 ，研究得到了分子肿瘤学全国重点实验室和昌平实验室的支持。 清华大学基础医学院傅阳心课题组博士生彭琨为本文第一作者 ， 傅阳心课题组博士生赵晓雪及林欣课题组博士生李泓健为研究提供了重要帮助。
1.https://doi.org/10.1084/jem.20241454
2.https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ads1328
制版人： 十一
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