上海
大家每年都会体检，测测血脂血糖，看看代谢是不是健康，再测测肿瘤标志物，看看有没有患肿瘤的风险，但有没有想过，基因才是生命本源，大多数的肿瘤和老年病由基因突变累积造成。但为啥我们对自己的基因健康状况一无所知？又为啥体检里没有这一项？
这是因为基因突变本身太过复杂、检测手段还不够“高明”吗？确有这方面的原因，比如一些传统检测只能给基因“拍个照”，告诉我们当时的基因突变情况，但却无法解释它们是昨天刚出现的，还是几十年来缓慢积累的。
对此，最近新发表的一项国外研究给基因检测领域狠狠长了脸，该研究首次利用先进的长读长测序技术揭示了体细胞突变在时间维度上的动态变化轨迹。什么！基因突变可能发生在几个月内？还可能是自己“作”出来的？你不知道的都在这里了[1]！
与以往更多聚焦于表观遗传变化（如DNA甲基化）的研究不同，本研究将注意力转向了体细胞突变。
体细胞突变是指我们体内的非生殖细胞在生命周期中不断分裂复制时，其基因组DNA序列发生的永久性变化。这类突变不影响生殖细胞，因此不会遗传给后代，但可能在个体生命周期内积累并产生深远的影响。
图注：体细胞突变和生殖系突变
体细胞突变类型包括单核苷酸变异（SNVs，表征本研究中的体细胞突变）、小片段插入/缺失和结构变异等。这些突变可能是细胞自然老化的结果，也可能受外部环境、生活方式、以及个体DNA修复能力等因素的影响。
体细胞突变与衰老密切相关。
多项研究证实，衰老相关jb如老年痴呆、心血管病等早在其临床症状出现前数年乃至数十年，相关的体细胞突变就已开始出现并积累。此外，加州大学圣地亚哥分校研究表示，表观遗传时钟所反映的可能并不是衰老的直接机制，而是体细胞突变所引发的后果[2]。
因此，观察体细胞突变的积累及其变化轨迹，是理解衰老时值得关注且不可忽视的重要维度。
103位健康人和ai症患者参与了本次研究，研究通过纵向收集（研究期间对参与者多次采集，间隔因参与者而异，每次不超过10毫升）他们的血液样本，用于全基因组测序分析，以监测体细胞突变的动态变化。
然后，研究者报告了此次研究的结果：
NO.1 每年新增2.6个基因突变
研究人员先证实，体细胞单核苷酸变异（sSNVs）的数量的确会随着人的一生而增加。他们测量了277个血液样本中的sSNVs数量，并将这些数据与每个人的年龄进行了对比。
结果发现了一个明显的规律：随着年龄的增长，在外周血样本中测到的所有体细胞DNA中可识别出的sSNVs总数，平均每年比上一年多2.6个，且这与个体有没有jb没有关系。
图注：体细胞单核苷酸变异（sSNVs）的数量与个体年龄之间的关系
这和另一项43000人的血液基因组分析结果相似，该研究发现，随着年龄增长，年纪越大的人的血液中某些基因位点反复出现错误的次数更多[3]。
NO.2 不同功能区，突变频率不同
在整个基因组中，由于不同的压力，不同功能区域可能会以不同的频率积累突变。
研究发现，在基因组的功能关键区域（如蛋白质编码区）体细胞突变频率最低，因为细胞有更强的机制去避免这些区域出错。而在功能相对“宽松”的区域如内含子和基因间区，突变则更常见。
具体到sSNVs的类型，对细胞影响较小的沉默突变（不改变蛋白质结构的变异）频率较高，而对细胞可能有害的错义突变（改变蛋白质结构）的频率在不同个体之间差异显著，提示其更易受到个体DNA修复能力等因素的影响。
图注：体细胞单核苷酸变异在基因组不同功能区域中的中位数等位基因频率
NO.3 个别突变类型，快到按“月”可见
过去，人们普遍认为，基因层面的变化（如突变）是以“年”甚至“数十年”为单位缓慢累积的过程。但研究人员发现，体细胞中的不同突变类型，其出现速度并不相同，而是各有“节奏”。
比如，两类与衰老密切相关的突变类型——SBS5和SBS1，它们的数量在短短几个月内就可以明显增加，且能被清晰地追踪到。其中，SBS5是一类会随年龄稳定增长的突变类型，SBS1则是由DNA自发脱氨基引起的一种突变类型，也随年龄增长而逐渐积累。
图注：特定突变特征随时间的变化
这表明，由于基因本身的突变积累，以及携带突变的细胞克隆扩增，某些特定突变类型（如SBS5和SBS1）的变化也可能和血压和血糖一样，成为一个波动的动态指标。
NO.4 突变类型，反映“衰老元凶”
最后，研究提示，sSNVs的不同突变类型，还能帮助溯源！通过分析基因里的突变类型，他们发现某些突变类型可能揭示了最初驱动衰老的“压力来源”。
例如，一些样本中检测到的SBS7a/7b/7c突变类型，SBS6、SBS30和SBS44突变类型，以及SBS4和SBS92突变类型，它们分别与紫外线暴露、DNA修复机制的缺陷和吸yan相关。
图注：在不同样本中检测到的COSMIC单碱基替换特征（如SBS1、SBS5、SBS7a/7b/7c等）的分布情况
这告诉我们，对体细胞基因突变了解的越全面，我们就越有能力去区分哪些基因损伤是不可避免的“自然折旧”，又有多少是自己“作”出来的，从而更好地应对衰老。
尽管目前，先进技术引领人类对自身基因健康的掌握还有很长的路要走，本研究也只是拉动了一小丢丢进度条。但假如，未来真能普及个体的基因检测服务，我们的生活会发生哪些变化呢？
NO.1 更牛X的体检报告长这样
除了目前常规的报告项，未来的体检报告上可能还会多出这样几项：
- 基因组损伤指数：您体细胞基因的整体稳定性可打80分，总体较稳定，继续保持；
- 基因突变增加率：您过去6个月突变了240个位点，高于同龄人均值，建议留心；
- 基因损伤来源分析：基于该饼图，您基因损伤的自然衰老原因占40%，生活方式占…；
- 基因修复效率评分：您的细胞发生突变后，DNA修复系统较弱，建议……；
NO.2 即时的基因组层面反馈
如果能持续掌握基因突变的动态变化，衰老将是一个可以实时干预和评估的过程。
一方面，它可以帮助我们评估生活方式干预是否“落实到分子层面”，比如坚持地中海饮食后，某些与yan症或代谢相关的突变是否减少了？戒yan了，SBS4和SBS92突变速率是否放缓了？
另一方面，它也可能成为抗衰产品的“照妖镜”。抗衰补剂实践结合来自身体基因层面的反馈，或许能帮我们找到最佳的那款抗衰产品，不再交“智商税”。
当然，不是所有有效的抗衰干预都必然在“基因突变层面”产生显著变化，但这会是我们未来可能会用到的一种手段。
NO.3 重大病症，提前知晓
当大多数老年病还只在几个不听话的细胞阶段准备搞事情时，B超、CT根本看不见。
但如果你的体细胞基因突变频率在没有明显原因的情况下持续异常飙升，这可能第一时间提示我们潜在的衰老风险，这种“基因级别的提早预警”，能让我们在病症尚未成形前就及时干预，真正做到“防老于未然”。
图注：衰老相关病
理想是丰满的，现实当然也“挺骨干”的。现在要把这类检测做到常规体检中，还有不少难题没解：成本高、标准不一、怎么解读说清楚也挺难……
但在科技加速、多个“老化指标”不断被提出、验证、融合的背景下，我们已经看到了突破的可能。“基因健康体检”的门虽然还没敞开，但已经撬开一条缝了，接下来就是时间的问题。
—— TIMEPIE ——
号外！时光派第六届衰老干预论坛火热筹备中！集结哈佛、剑桥、北大、巴克研究所等40+学者与行业领袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干预特别课程：洞悉长寿行业，搭建合作平台丨生物极客闭门会议：聚焦抗衰实践可复制性丨抗衰科技博览会：五大方案，产学深度交融。千人”长寿盛会“，期待有你同行。
参考文献:
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
