Immunity丨张永辉-肖俊宇完成γδ T细胞免疫机制拼图，免疫治疗突破HLA限制

T 细胞 是 免疫系统的核心组成 部分 ，分为 αβ 与 γδ 两大亚群。其中， αβ T 细胞通过识别 MHC 分子提呈的多肽抗原来激活免疫应答，这一机制已成为现代免疫学的 基石 。 1984 年发现的 γδ T 细胞，因其对肿瘤和病原体的快速响应能力，被认为是连接固有免疫与适应性免疫的 “ 桥梁 ” 。以人体中最丰富的 γδ T 细胞亚群 ——Vγ9Vδ2 T 细胞为例，它们通过感知靶细胞表面 BTN3A1 蛋白传递的胞内代谢产物 “ 磷抗原 ” 信号，实现对异常细胞的快速识别。

早期的 “ 胞外结合假说 ” 曾认为磷抗原结合于 BTN3A1 的胞外区域，但 这一理论无法 解释磷抗原来源于靶细胞内部的事实。 2019 年，清华大学张永辉团队 通过高分辨率晶体结构 在Immunity证实，磷抗原实则结合于 BTN3A1 的胞内 B30.2 结构域，并由此触发 “ 由内而外 ” 的信号传导。然而，γδT细胞受体(γδTCR) 在生理环境中的高灵敏性与磷抗原 –BTN3A1 之间有限的结合强度之间存在明显反差。 为了解释这一现象，张永辉推测，可能存在 BTN3A1 的 “ 免疫伙伴 ” 。经过长期研究，团队最终鉴定出关键协同蛋白 ——BTN2A1 。然而，澳大利亚的科学家们在此时率先在Science上报道了 BTN2A1 的胞外结构域与 γδ TCR 的直接结合，但该研究未能完全揭示 γδ T 细胞为何能够如此高效地监视肿瘤和病原体。 2023 年，张永辉与郭瑞庭团队合作在Nature上 报道， 磷抗原如 “ 分子胶水 ” 一般，在靶细胞内部稳定连接 BTN3A1 与 BTN2A1 ，促使其胞外结构域构象改变并暴露关键表位，从而共同激活 γδ TCR 。研究还发现 BTN3A2 等其他 BTN 家族成员亦参与该过程。

2025 年 6 月11日，张永辉团队携手北京大学肖俊宇、苏州大学附属第一医院张学光等 ，在Immunity发表最新研究Structures of butyrophilin multimers reveal a plier-like mechanism for Vγ9Vδ2 T cell receptor activation，完整揭示了这类γδT细胞的识别机制：在 靶 细胞内部， BTN3A1 与 BTN2A1 协同结合磷抗原 ，实现对胞内代谢变化的高效感知 ；在 靶 细胞表面， BTN3A2 与 BTN3A1 形成异源二聚体，并与 BTN2A1 共同构建出 “ 分子钳 ” 结构 —— 一侧钳住 TCR 的 Vγ9 链，另一侧结合 Vδ2 链的顶端区域，驱动 TCR 发生构象变化，最终实现高效激活。这一“钳状夹持”机制首次在结构层面统一了γδT细胞的双重免疫特性：既通过胚系编码区域（ germline-encoded ）介导快速的固有免疫响应，又通过互补决定区（ CDR3 ）介导特异性的适应性免疫识别。 需要强调的是 ，研究团队还开发出高活性的 BTN 蛋白 功能性抗体， 这不仅有助于进一步阐明 TCR 识别机制，也为后期临床开发提供了重要工具。

这些持续多年的研究成果为 γδ T 细胞赋予了 “ 通用性 ” 和 “ 即用型 ” 双重优势 ：其TCR识别机制完全绕过MHC限制，并能靶向广泛表达于多种肿瘤细胞表面的BTN蛋白，不仅突破了肿瘤异质性难题，还使得γδT细胞具备跨个体、跨癌种的广谱应用潜力，可被开发为可标准化量产的“现货型”细胞疗法。正是基于 这一 机制， 我国清辉联诺生物技术有限责任公司开发出全球首款针对高级别胶质瘤（ HGG ）的即用型 γδ T 细胞治疗产品 QH104 ，并已获得美国 FDA 批准进入临床试验。该产品将 CAR 靶向技术与 γδ TCR 代谢感应机制相结合，成功突破传统 αβ T 细胞疗法在 HLA 匹配、个体化制造及实体瘤应答等方面的瓶颈。

随着 γδ T 细胞识别机制的深入揭示及其工程化策略的不断拓展，以 γδ TCR 为基础的通用型免疫治疗体系正在加速成型。未来， γδ T 细胞有望成为继 CAR-T 之后 ， 引领细胞免疫治疗新时代的核心力量， 为癌症治疗带来更广泛的突破，并推动个体差异和制造门槛的双重突破，使得更安全、更高效的免疫疗法成为常规应用。

张永辉和肖俊宇是本次 Immunity 论文的通讯作者，北京大学张迈和王一晴、苏州大学第一附属医院蔡宁宁、清华大学屈莹莹是论文的第一作者，此外清华大学马先强等为该研究也做出了重要贡献。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.011

制版人： 十一

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