Nat. Chem.：H₂O₂作氧化剂，双齿氮配体协助的金氧化还原催化反应

导读

近日，德国海德堡大学（Heidelberg University）A. Stephen K. Hashmi课题组与北京大学焦宁课题组联合 发展了一种双齿氮配体（如邻菲罗啉和联吡啶）辅助的金氧化还原催化体系，以H 2 O 2 为氧化剂，实现了金催化的 C(sp)–C(sp) 偶联反应以及金催化的环化炔基化反应。此外，作者还首次实现了C(sp 2 )-C(sp 2 )双环化偶联（两个环化底物的交叉偶联）反应。机理研究表明，双齿氮配体通过参与关键的氧化还原消除过程来实现催化循环，其中炔基-Au III -OH与烯基-Au III -OH中间体的形成是实现 π- 键活化与Au I 氧化协同作用的关键步骤 。 相 关成果发表在 Nat. Chem. 上，文章链接DOI： 10.1038/s41557-025-01835-7 。

（图片来源：Nat. Chem.）

正文

金氧化还原催化通过结合强π-酸活化与氧化还原反应，展现出相较于其他过渡金属的独特反应性，目前已成为极具吸引力的合成策略。然而，金氧化还原化学面临的核心挑战在于需克服Au(I)/Au(III)的高氧化还原电位（1.41 V）。传统金催化氧化策略依赖强化学氧化剂，不可避免地导致原子经济性低下及底物官能团兼容性受限。近日，德国海德堡大学A. Stephen K. Hashmi课题组与北京大学焦宁课题组联合报道了一种利用双齿氮配体辅助，以H2O2为氧化剂的金氧化还原催化体系，实现了多种偶联反应，包括首次实现了C(sp2)-C(sp2)双环化偶联（Fig. 1）。

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（图片来源：Nat. Chem.）

首先，作者以1-乙炔基-4-氟苯1a和2-甲基-3-丁炔-2-醇2a作为模板底物对金催化的C(sp)–C(sp)偶联反应进行探索。通过一系列条件筛选，作者确定1a(0.2 mmol),2a(0.6 mmol, 3 equiv), Ph3PAuCl (7.5 mol%), Phen (30 mol%)和H2O2 (1.6 mmol, 50 wt% in water)，在MeCN (0.4 ml)中50 °C反应3 h为最佳反应条件。随后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Table 1）。实验结果表明一系列不同取代的芳香炔和脂肪炔均可顺利兼容并实现转化，以48-99%的产率得到相应的偶联产物3a-3z, 3aa-3az, 3ba-3bd, 4a-4q, 5a-5r。此外，当将此转化放大至克级规模时，仍可以以90%的产率得到产物3b，证明了此转化的实用性。值得注意的是，一系列天然产物或药物如oestron、gemfibrozil、fenofibric acid、L-tyrosinmethylester、ibuprofen、indomethacin、ethisterone、oleanic acid等均可兼容此转化，以47-85%的产率得到相应的活性分子衍生物6a-6i。

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相较于其他过渡金属，金氧化还原催化不仅能够实现直接的C-C交叉偶联，更能将C-C π-键活化与氧化还原化学相结合，从而构建具有更高合成价值的复杂分子。为验证双齿氮配体/Au/H2O2体系在金催化氧化还原π-键活化-环化-官能团化中的可行性，并证明该体系并非传统化学氧化剂金催化策略的简单替代方案，作者选择末端炔烃的炔基化环化反应作为模板反应，因为该反应无法通过传统氧化剂实现。首先，作者以2-(苯乙炔基)苯酚8a和1-乙炔基-4-氟苯1a作为模板底物对金催化的环化炔基化反应进行探索(Table 2)。通过一系列条件筛选，作者确定8(0.2 mmol),1a(0.3 mmol, 1.5 equiv.), DMSAuCl (2.5 mol%), Phen (10 mol%), H2O2 (1.6 mmol, 50 wt% in water),在甲醇(0.4 ml)中50 °C反应为最佳反应条件。此外，一系列芳香炔、脂肪炔以及取代的2-炔基苯酚均可顺利兼容，以23-99%的产率得到相应的产物9a-9z，9aa-9bm。值得注意的是，天然产物和药物分子同样可以兼容，证明了此转化的实用性。为进一步验证双齿氮配体/Au/H2O2体系在金催化氧化还原环化-官能团化中的普适性，作者还测试了其他亲核试剂。在标准条件下，2-炔基对甲苯磺酰苯胺、联烯酸叔丁酯及联烯基醇作为亲核试剂，成功生成相应的炔基化环化产物（9bn-9bp）。此外，作者还考察了氮、氧及碳基亲核试剂，但均未检测到炔基化环化产物的生成。

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金催化的双环化偶联可以显著提升合成效率，为构建更复杂分子提供新途径。然而，金中间体的质子化与自偶联等竞争反应使该过程极具挑战性，目前尚未见金催化选择性双环化/交叉偶联的报道。为验证双齿氮配体/Au/H2O2体系的高反应活性，作者将其成功应用于更具挑战性的双环化偶联反应，且同样具有良好的普适性（Table 3）。

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接下来，为了证明此转化的实用性，作者进行了一系列合成应用（Fig. 2）。首先，利用该体系可高效应用于多炔类化合物的合成（Fig. 2a）。此外，利用金催化的环化炔基化反应所引入的炔基官能团可以为苯并呋喃骨架的后续结构改造提供了便捷，极大拓展了其应用潜力（Fig. 2b）。此外，产物的1,3-二炔结构展现出卓越的衍生潜力，其可以与不同亲核试剂发生环加成制得呋喃、噻吩、吡咯及吡啶等杂环，还可以与羟胺盐酸盐或水合肼反应则生成1H-吡唑和异噁唑（Fig. 2c）。最后，作者对产物11a进行了一系列后期修饰，进一步证明了此转化的实用性（Fig. 2d）。

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为了探究金催化H2O2氧化还原反应机制，作者开展了系统的机理研究（Fig. 3）。在金催化炔基化环化反应中，存在生成烯基-Au(III)与炔基-Au(III)中间体的双路径。如Fig.3a所示，当仅添加DMSAuCl时，仅检测到微量13a；在标准条件II下，可以以92%的产率得到苯并呋喃产物7a；而用H2O代替H2O2则反应效率显著降低，表明反应经由烯基-Au(III)中间体进行，且质子化速率远低于炔基化速率。

虽然Au(I)炔化物在弱碱性条件下易形成，但考虑到本体系使用4当量吡啶类配体可能发挥碱的作用，作者通过对照实验排除了炔基- Au(I)中间体路径：如Fig. 3b所示，标准条件II下化学计量的炔基-Au(I)13e与底物8a和1r反应，产物9b（78%）远多于9a（6%），证实反应不涉及炔基-Au (I)的原位生成（路径A）。ESI-MS直接检测到金物种I-VIII，揭示炔基- Au (III)III与烯基- Au (III)VI的形成包含π-键活化与Au(I)氧化的协同过程，而关键Au(III)物种VIII连接了炔基化/环化与还原消除步骤。该体系中金中心与C-C π-键的弱配位是关键步骤。

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基于上述机理研究，作者提出了可能的催化循环(Fig. 4)：金催化环化炔基化反应始于Au(I)物种I与炔烃的弱配位，形成Au(I)中间体II或V，随后被H2O2氧化为炔基-Au(III)物种III或烯基-Au(III)物种VI。Au(III)中心进一步与炔烃配位生成Au(III)物种IV或VII，经炔基化或环化得到Au(III)物种VIII，最终通过还原消除得到炔基化产物9并再生催化剂。

对于金催化的C(sp)-C(sp)交叉偶联，由Au(I)物种I形成的Au(III)物种III通过与另一分子炔烃配位产生中间体IX，经炔基化形成Au(III)物种X后还原消除生成1,3-二炔。值得注意的是，金物种IX和X已通过ESI-MS得到验证。不同末端炔烃（如芳香炔、脂肪炔）形成Au(III)物种III的速率各异，但反应选择性无显著差异。

在金催化双环化交叉偶联中，Au(I)物种I经环化与氧化生成Au(III)物种VI，其金(III)中心与另一环化配偶体经过弱配位形成Au(III)物种XI，后经二次环化产生Au(III)物种XII，最终还原消除得到双环化偶联产物11。此外，Au(I)物种I与另一环化配偶体也可通过环化/氧化过程直接生成Au(III)物种VIII，继而经相同途径转化为XII。

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总结

A. Stephen K. Hashmi课题组与焦宁课题组联合发展了一种双齿N-配体/Au/H2O2体系用于金氧化还原催化，它不仅是常见方法的替代方法，而且为金催化提供了独特的工具。简单的双齿N-配体和金催化剂与绿色且低成本的氧化剂相结合，使得这种金氧化还原催化系统适用于多种偶联反应，包括C(sp)-C(sp)交叉偶联、C(sp2)-C(sp)环化偶联和C(sp2)-C(sp2)双环化偶联。此转化具有高原子经济性、低合成成本、温和的反应条件、显著的选择性、广泛的底物范围和良好的官能团耐受性等优点，展示了此体系在金氧化还原催化中的巨大潜力。克级规模合成和丰富的合成转化证实了这些金催化的偶联反应在合成应用中的前景。

文献详情：

Iron-catalysed radical Markovnikov hydroamidation of complex alkenes

Mengjun Huang, Constantin Gabriel Daniliuc , Armido Studer*.

Nat . Synth. ,2025

https://doi.org/10.1038/s44160-025-00792-w

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