连接组学2.0：脱离生物的脑模型，是捷径还是死胡同？

一门学科，两种观点

2012年，塞巴斯蒂安·承（Sebastian Seung）和J.安东尼·莫夫松（J. Anthony Movshon）在一场哥伦比亚大学的学术会议上围绕连接组，也就是活体生物大脑中每个细胞间连接关系的图谱的实用价值展开了激烈交锋。

前者主张构建完整的神经连接图谱可以破解大脑的计算机制，为感知与记忆等神经过程提供关键线索。后者并不同意，认为结构与功能并非简单的对应关系，即便我们能掌握所有神经元的连接，仍无法据此解析大脑如何将电信号转化为认知与行为。

▷图：Sebastian Seung，韩裔美国人，他的研究工作跨越了神经科学、物理学和生物信息学领域。他曾是脑与认知科学系的计算神经科学教授和麻省理工学院的物理学教授，现在是普林斯顿大学的教授。他也是霍华德休斯医学研究所的研究员。他的非负矩阵分解算法已被广泛应用于视觉学习、语义分析、光谱学和生物信息学中的问题。他目前正在使用数学模型、计算机算法和体外生物神经元的电路来研究神经网络。图源：brainpreservation

承教授目前在普林斯顿神经科学研究所任职，他参与的"FlyWire联盟"于2023年为一只雌性果蝇完成了全脑连接组图谱[1]。基于该图谱及同类研究成果开发的一系列计算模型显示，神经网络结构确实隐含着重要的功能信息。尽管如此，这场争论尚未画上句号。

▷果蝇大脑中约14万个神经元的3D渲染图，图源：Philipp Schlegel， 参考文献1

可想而知，承教授对些研究成果非常高兴：“最让人兴奋的是，这些研究都只是一个开始。这些论文正在开创一个全新的领域，即基于连接组的脑模拟。”例如，2024年9月Nature期刊上详述的一项模拟果蝇视叶研究[2]，就能准确预测活体果蝇中哪些神经元会对不同的视觉刺激产生反应。

“过去一两年完成的所有工作，都感觉像是某种新事物的开端，”华盛顿大学神经科学副教授约翰·图希尔（John Tuthill）说。尽管图希尔并未参与前述的视叶研究，但他用了类似方法识别出一个可能会控制果蝇行走的神经回路。图希尔补充道：“迄今多数模型仅预测了学界已经通过神经活动记录理解了的简单功能。但可以预见，这项技术将层层推进，最终带来突破性的成果。”

承教授认为，像识别参与特定行为的神经元这样的项目，使用连接组图谱可将实验范围限定于符合大脑实际连接方式的方向，从而大幅压缩实验周期。“你现在不必花上数年数月的时间在死胡同里打转，而以后这种模拟技术能做的事情还有更多。”

▷功能决定结构：研究者通过模拟突触连接，研究神经回路的功能。图源：thetransmitter

关于连接组学

连接组学研究起步于1986年，当时研究者绘制了秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）302个神经元的完整图谱。而后在千年之交，电子显微镜技术的突破性进展使得解析更复杂庞大神经系统的构想成为可能，比如果蝇、小鼠[3]，乃至最终人类的神经系统。科学家得以将脑组织切片成像，通过计算机三维重建，最终追踪每根神经元的路径。

然而，这项技术引发的热忱，几乎立即被人们对所需时间与资金的疑虑所抵消，除此之外，人们更担忧其实际科研价值可能得不偿失。2013年，神经科学家伊芙·马德（Eve Marder）与科里·巴格曼（Cori Bargmann）在NatureMethods发表评论，阐述了一部分疑虑[4]。她们认为，若想建立真正具有解释力的脑模型，仅掌握突触如何连接恐怕远远不够，除此以外，还需掌握一些额外信息，比如该连接是抑制性的还是兴奋性的。不过，至于我们还需要哪些信息，仍不得而知。

不过我们可以确定的是，十余年后的今天，果蝇连接组数据仍缺失这些额外信息。一方面，一些突触不利用神经递质，而是通过细胞膜电信号建立连接。这些叫电突触的神经元并没有纳入数据库。另一方面，它也未涵盖神经元的电-化学双模连接现象，在这种情况下，单个神经回路中会产生多重潜在通路。马德说：“若不清楚哪些对象彼此电耦合，仅凭化学连接组数据做出的假设必将遗漏大量并行路径。”

往简单了说，连接组是表示神经元间连接关系的矩阵。以果蝇为例，其连接组是一个约13.9万×13.9万的矩阵，每行每列代表果蝇13.9万神经元中的一个。矩阵中的数值表示神经元两两相连的强度。绝大多数单元格的数字是0，因为大部分神经元并不相连。

基于此类矩阵来模拟神经活动，还需要预设神经元类型、脑区分布特征、信号性质这三种信息。有时候我们没有这些信息，只能合理假设。这种方法常能奏效，例如将神经网络预测的神经递质类型整合进果蝇味觉连接组模型后，神经元会正确控制长喙伸向糖分出现的地方[5]。当在活体果蝇中抑制这些神经元时，相应行为随之消失，证实模型定位到了正确细胞。

霍华德·休斯医学研究所珍妮莉亚研究所（Howard Hughes Medical Institute’s Janelia Research Campus）的团队负责人斯里尼瓦斯·图拉加（Srinivas Turaga），正致力于将更多真实的数据融入模型预设中。在九月发表的关于果蝇视觉系统建模的研究中，图拉加团队基于珍妮莉亚研究所提供的果蝇连接组，向50个模型注入视觉输入的基础预设，并设定核心准则：无论模型如何运作，必须保有果蝇级别的视觉敏锐度。

当这些模型处理简易视频时，模型可以模拟视叶运动识别神经元的活动信号。所有50组模型的输出结果几乎完全吻合26项活体果蝇研究中记录的数据，如精准识别了名为T4/T5神经元的基础运动检测（elementary motion detectors）神经元簇[2]。

▷果蝇的视觉处理过程。来自霍华德休斯医学研究所珍妮莉亚研究中心和图宾根大学的团队利用果蝇视叶连接组构建了一个详细的果蝇视觉系统深度机械网络模拟。图源：Siwanowicz, I. & Loesche, F. / HHMI Janelia Research Campus, Lappalainen, J.K. / University of Tübingen

模型同样发现，除T4/T5神经元簇外，其他神经元同样参与运动计算，这说明还存在我们尚未发现的视觉系统细胞。图拉加的同事、图宾根大学机器学习教授雅各布·马可（Jakob Macke）指出：“虽然这些细胞的功能最终还得靠实验来验证，但这一进展的意义在于，我们的模型现在足够精准，可以用它来设计新实验，而不是只能用来回头解释已有的结果。这才是真正关键的变化。”

今年四月，图拉加团队在Nature上发表了全球首个果蝇全身运动模型[7]，可以实现行走和飞行模拟。虽然该模型目前还搭载在人工神经网络（ANN）框架上，存在一定的算法限制，但团队未来计划借鉴先前视叶模拟的成功经验，以连接组及连接大脑与躯干的神经索图谱指导模型。

图拉加坦言："若无连接组图谱，这类研究设想根本无从谈起。我甚至可以大方地承认，就算是现在，它听起来都很激进。但现有技术进展足以支撑我们畅想：若真的能构建此类模型，或许此刻正是起点。"

▷图：果蝇运动模型建模。图源：Nature

就算连接组能准确预测一种细胞的活动，也并不意味着它在其他类型细胞上有同样的准度。果蝇的延髓（medulla）有至少100种不同的细胞，尽管连接组模拟可以在很大程度上预测细胞会对什么东西做出反应，如明暗信息，但它们并不完全会与真实世界的数据一一对应[8]。

一方面，很多模型假设更大的神经元会等比对应更大的视域（visual field），但果蝇并非如此。另一方面，尽管同样种类的细胞会共享一些同样的连接特征，如同类的上游神经元。但它们对视觉信息的反应未必一样。发现这一问题的博士后克瑞尔（Timothy Currier）如此总结：“相似的连接不等于相似的功能。”

他们的研究结果表明，仅凭连接组数据，难以做出细致的预测。诚然，连接组模拟可以提供一个脑的“骨架”，体现出什么区域对应什么功能，但若要更精细的分辨率，就难以做到了。克瑞尔的组长，柯兰迪宁教授（Thomas Clandinin）把连接组模拟比做点彩画：远看可以，但凑近了只会看到一堆噪点。“你不会盯着点彩画的其中一个点来推断一幅画的内容，而一些论文就在干这种傻事。”

▷图 2：点彩画《大碗岛的星期天下午》局部。画中图形由无意义的彩点组成。图源：华人艺术网

但克瑞尔也承认，图拉加把真实数据整合进连接组图谱的行为可以提高模型的精细度。“如果想做出最精准的预测，连接组图谱和传统的生理学数据缺一不可。”

本杰明·考利（Benjamin Cowley）是冷泉港计算神经科学的助理教授，他认为连接组图谱不必强求100%的真实模拟。在果蝇视觉连接组图谱问世之前，他曾基于果蝇求偶时的神经数据建立了一个视叶模型。他的团队选择性地敲除了一些基因，记录果蝇的行为变化，然后把这些数据喂给了基于深度神经网络的模型，他们叫这个方法为“敲除训练”（knockout training）。

在文章开头那个FlyWire的连接组图谱发布预印本之后，考利就发现它证实了自己模型的一些预测，关于两者的论文已在2024年5月发表在Nature上[9]。他目前正根据这些连接组数据更新自己的模型，但他也强调连接组并非金科玉律，这些数据描绘的只是单一个体的状况。虽然目前观察到的不同个体间的神经环路惊人相似，但也并非分毫不差。考利认为，若要强求模型必须完全复制连接组的每一个细节，反而可能掩盖个体间神经计算的共性：“你对连接组抠得越细、越追求和真实生物一模一样，训练出来的模型就越难准确匹配你实际记录到的行为或神经元响应。”

马德表示，连接组图谱的改进，特别是补充电突触的信息，或许能够提升模拟效果：“我推测，只要他们把电突触数据整合进现有的连接组，一定会发现大量未知的新现象。现在启动模拟研究固然可行，但这远不是最终结论。”珍妮莉亚研究所的部分科学家正在开发特定的标记物，以便将来能在连接组中精准识别电突触。

更深入理解神经环路的运作规律同样关键。例如，在一项针对小鼠视觉皮层的研究中，科学家绘制了涉及1,188个兴奋性神经元和164个抑制性神经元、覆盖70,000多个突触的精细图谱。该研究发现，仅靠神经元形态的差异，就能区分不同的细胞。比如，特定的抑制性细胞往往倾向于与特定的兴奋性细胞建立连接。这项成果已于今年四月发表在Nature杂志上[10]。

▷小鼠视觉皮层的柱状重建。图源：https://www.youtube.com/watch?v=TxxqLk1xNmM&ab_channel=AllenInstitute

阿兰脑科学研究所（Allen Institute for Brain Science）信息学副主任福雷斯特·科尔曼（Forrest Collman）分析道：“这些神经通路意味着信息在不同细胞群之间的传递方式截然不同，这必然对信息与神经活动在系统中的传播方式产生自下而上的功能影响。”

然而，就算科学家能穷尽目前成像技术所能捕获的所有神经元细节及其相互连接，连接组图谱记录的仍然只是某一瞬间的静态快照，它完全无法体现神经连接如何随生物体经历和经验而发生动态变化。

曾在马德的实验室攻读研究生，现于珍妮莉卡研究所做组长的阿德里安·奥托帕利克（Adriane Otopalik）对此评论道：“我觉得这种脑与生物的互动才是大脑的真正精髓所在！要构建一个完全无视生物要素的模型？这好怪。”

https://www.thetransmitter.org/connectome/connectomics-2-0-simulating-the-brain/

[1] A. Lin et al., “Network Properties the whole-brain Drosophila connectome,” in APS March Meeting Abstracts, 2023, pp. A11-010. Accessed: Jun. 06, 2025. [Online]. Available: https://ui.adsabs.harvard.edu/abs/2023APS..MARA11010L/abstract

[2] J. K. Lappalainen et al., “Connectome-constrained networks predict neural activity across the fly visual system,” Nature, vol. 634, no. 8036, pp. 1132–1140, Oct. 2024, doi: 10.1038/s41586-024-07939-3.

[3] L. F. Abbott et al., “The Mind of a Mouse,” Cell, vol. 182, no. 6, pp. 1372–1376, Sep. 2020, doi: 10.1016/j.cell.2020.08.010.

[4] C. I. Bargmann and E. Marder, “From the connectome to brain function,” Nat. Methods, vol. 10, no. 6, pp. 483–490, Jun. 2013, doi: 10.1038/nmeth.2451.

[5] P. K. Shiu et al., “A Drosophila computational brain model reveals sensorimotor processing,” Nature, vol. 634, no. 8032, pp. 210–219, Oct. 2024, doi: 10.1038/s41586-024-07763-9.

[6] J. K. Lappalainen et al., “Connectome-constrained networks predict neural activity across the fly visual system,” Nature, vol. 634, no. 8036, pp. 1132–1140, Oct. 2024, doi: 10.1038/s41586-024-07939-3.

[7] R. Vaxenburg et al., “Whole-body physics simulation of fruit fly locomotion,” Nature, pp. 1–9, Apr. 2025, doi: 10.1038/s41586-025-09029-4.

[8] T. A. Currier and T. R. Clandinin, “Infrequent strong connections constrain connectomic predictions of neuronal function,” Mar. 10, 2025, bioRxiv. doi: 10.1101/2025.03.06.641774.

[9] B. R. Cowley et al., “Mapping model units to visual neurons reveals population code for social behaviour,” Nature, vol. 629, no. 8014, pp. 1100–1108, May 2024, doi: 10.1038/s41586-024-07451-8.

[10] C. M. Schneider-Mizell et al., “Inhibitory specificity from a connectomic census of mouse visual cortex,” Nature, vol. 640, no. 8058, pp. 448–458, Apr. 2025, doi: 10.1038/s41586-024-07780-8.

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