唑来膦酸、阿仑膦酸钠……双膦酸盐类药物不良反应有哪些？如何应对？

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撰文丨师春焕

2023年美国内分泌学会年会（ENDO）上，有学者分享了题为《静脉注射唑来膦酸致急性虹膜睫状体炎》的病例报告[1]。患者为一名患有骨质疏松症的71岁女性，DXA骨密度提示腰椎T值最低为-2.6，25羟维生素D水平为10ng/ml。经补充钙和维生素D两个月后，复查25羟维生素D升高至31ng/ml。因患者无法坚持口服双膦酸盐类药物，建议使用唑来膦酸静脉输注治疗骨质疏松症。然而，在首次使用唑来膦酸后，患者出现了急性眼部炎症这一罕见不良反应。

上述病例中，唑来膦酸是临床常用的静脉双膦酸盐制剂。双膦酸盐类药物在治疗骨质疏松发挥疗效的同时，其潜在不良反应也不容忽视。接下来，我们将系统梳理这类药物的作用特点及不良反应应对策略，为临床安全用药提供参考。

01

常用药物及特点

表1 常用双膦酸盐类药物[2]

02

不良反应及应对措施

1

急性期反应：流感样症状

特点：多发生于首次注射3d内，一般持续时间＜72h。流感样症状一般发生于首次注射后3d内，症状多为轻至中度，如发热、疲乏、寒战及关节或肌肉疼痛等。双膦酸盐（如唑来膦酸、伊班膦酸）引起的流感样症状在初始用药的第24～48h达到高峰，3d后逐渐缓解[1]。发生机制可能与细胞因子如肿瘤坏死因子alpha、干扰素Y和白细胞介素6的释放有关。

应对措施：多为一过性，通常以缓解症状为主，可使用对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药。若患者症状明显，可考虑给予预防性用药。

2

肌肉骨骼疼痛

特点：部分患者使用双膦酸盐后可能出现肌肉疼痛、关节疼痛、骨痛等[3]。阿仑膦酸报道较多，易误诊为骨质疏松本身或关节炎。

应对措施：一般症状较轻，可在用药后数天内缓解，若疼痛明显，可给予对症治疗的药物，如非甾体抗炎药。

3

胃肠道不良反应

特点：口服双膦酸盐常见的胃肠道反应包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，这与药物对胃黏膜的刺激有关。此外，还可能出现食管炎、食管溃疡和食管糜烂，甚至糜烂性食管炎。

其机制在于口服制剂直接刺激食管黏膜，抑制环氧合酶-1（COX-1）导致黏膜前列腺素合成减少，胃酸反流加重损伤。高危因素包括：高龄、食管动力障碍、服药体位不当（如卧位）[4]。

应对措施：

严格晨起空腹服用，用200-300ml白水送服，避免与钙剂、铁剂同服；

服药后保持直立体位（站立或坐位）至少30分钟，避免躺卧或弯腰；

既往有消化道溃疡史者，可联用质子泵抑制剂（如奥美拉唑）；

症状持续者暂停用药，严重食管炎需内镜评估，给予黏膜保护剂（如硫糖铝）及抑酸治疗。

4

低钙血症

特点：双膦酸盐会影响血钙。维生素D缺乏、低钙血症、低镁血症患者以及患有癌症的患者风险更高。

大部分轻度低钙血症的患者可无明显临床表现。目前，临床上常将血清总钙＜2.12mmol/L（85mg/L）定义为低钙血症。钙离子＜1.33mmol/L是低钙血症诊断的金标准[5,6]。

应对措施：在使用双膦酸盐治疗前，应纠正低钙血症和维生素D缺乏，治疗期间需密切监测血钙水平。

5

眼部不良反应

特点：罕见不良反应，可能导致眼部炎症，如虹膜炎、巩膜炎等。机制尚不明确，可能药物通过血液循环激活眼部抗原递呈细胞，或诱导细胞因子（如TNF-α、IL-6）释放，引发非感染性炎症[1]。

应对措施：预防的关键在于治疗前确保患者维生素D水平充足，若出现眼部症状，应及时就医，必要时请眼科医生会诊进行治疗。

6

颌骨坏死

特点：严重但罕见的副作用，多发生在接受大剂量双膦酸盐治疗的癌症患者中，长期使用或有口腔疾病的患者风险也会增加。大多数颌骨坏死病例发生在牙科手术之后，如拔牙或其他牙科手术。采用合理的预防措施，可降低药物性颌骨坏死的风险，一旦发生了颌骨坏死应进行规范治疗。

应对措施：开始双膦酸盐治疗之前，患者最好进行牙科检查，并保持良好的口腔卫生，降低颌骨坏死的风险。若出现颌骨坏死，通常需要采取保守治疗，只有少数患者需要手术治疗。

表2 下颌骨坏死（ONJ）的应对措施[6]

7

肾功能损害

特点：双膦酸盐主要经肾脏排泄，肾功能损害主要见于静脉制剂（如唑来膦酸），与药物游离浓度过高相关。表现为血肌酐升高、蛋白尿，罕见急性肾损伤（AKI）。

应对措施：必要时调整药物剂量或用药间隔时间；严格控制输注速度，如唑来膦酸静脉滴注至少15min以上（建议0.5～1h），伊班膦酸钠≥2小时，药物使用前应充分水化[2,6]；避免与肾毒性药物联用。

8

非典型股骨骨折（AFF）

特点：AFF即在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨髁上之间的骨折，AFF可能与长期应用双膦酸盐类药物有关。长期（通常3年以上，中位治疗时间7年）使用双膦酸盐的患者中，AFF风险轻微增加，停用双膦酸盐以后，风险随之下降。

应对措施：

一旦发生AFF，应立即停止使用双膦酸盐等抗骨吸收药物；

对长期（3年以上）使用双膦酸盐的患者，一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应进行双股骨X线摄片检查，明确是否存在AFF。MRI或核素骨扫描均有助于AFF的确诊[7]。

03

临床用药建议

用药疗程：一旦确诊骨质疏松，应坚持规范治疗，至少需要治疗1年。口服双膦酸盐推荐使用5年，若转为低风险（如全髋部或股骨颈T-值＞–2.5，治疗过程中未发生骨折），可考虑进入药物假期；若骨折风险仍高建议延长治疗至10年或序贯其他抗药物。

静脉双膦酸盐推荐使用3年，若转为低风险可考虑进入药物假期，若骨折风险仍高可持续治疗至6年或序贯其他抗药物[7]。

用药前评估：在使用双膦酸盐治疗前，应详细询问患者的病史，包括过敏史、肾功能、钙及维生素D水平、口腔健康状况等，对存在潜在风险的患者进行充分评估，并权衡利弊后制定个体化的治疗方案。

合理选择药物：根据患者的具体情况选择合适的双膦酸盐药物和给药途径。例如，对于口服药物不耐受或依从性差的患者，可考虑静脉注射制剂；无法口服或高骨折风险可选择唑来膦酸（每年1次）或伊班膦酸钠（每3个月1次）。

替代治疗方案：当双膦酸盐禁忌或不耐受时，可选择：

RANKL抑制剂：地诺单抗（60mg皮下注射，每6个月1次），适用于高骨折风险、肾功能不全或静脉双膦酸盐不耐受者。

促骨形成药物：如特立帕肽（20μg/d皮下注射），疗程≤2年，用于严重骨质疏松或多次骨折患者。

参考资料：

[1].Anvitha Reddy Ankireddypalli, Shalamar Dionne Sibley, THU443 Acute Iridocyclitis Associated With Intravenous Zoledronic Acid, Journal of the Endocrine Society, Volume 7, Issue Supplement_1, October-November 2023, bvad114.404, https://doi.org/10.1210/jendso/bvad114.404

[2].中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2022, 15（6）:573-611.

[3].覃柏,季波,谢又佳,等.阿仑膦酸钠致严重不良反应一例[J].中国药物与临床, 2011, 11（8）:1.DOI:CNKI:SUN:YWLC.0.2011-08-009.

[4].黄红，段利华，姜林娣,等. 抗风湿药物胃肠道损伤管理中国专家共识（2024版）. 中华风湿病学杂志，2024，28（05）:293-302. DOI:10.3760/cma.j.cn141217-20240227-00069

[5].中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 骨改良药物安全性管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43（6）:622-628. DOI:10.3760/ cma.j.cn112152⁃20210413⁃00312.

[6].中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会. 骨改良药物用于恶性肿瘤骨转移治疗的安全性共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46（07）：637-645.

[7].张玉,游如旭,张聪,等.骨质疏松症治疗药物合理应用专家共识（2023）[J].中国医院药学杂志,2024,44（09）:985-1006.

本文来源：医学界内分泌频道

责任编辑：叶子

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