STM丨鲁伯埙、刘聪、王坚联合团队发现调控αsyn蛋白水平的新因子——MEK1/2

帕金森病（ Parkinson ’ s disease,PD）作为全球第二大神经退行性疾病，影响了全球至少 0.1% 的人类健康， 80 岁以上的老年人的患病率超过 3% ，然而该疾病目前 尚无根治性的治疗手段 ，目前临床的治疗手段以缓解运动症状为主。α-突触核蛋白（ α-synuclein,αsyn）是 PD 的 关键致病蛋白，病理性 αsyn 聚集可能是导致神经退行的主要原因 ，因此靶向 αsyn 是治疗 PD 极具潜力的治疗手段。相较于目前临床尝试的人源单克隆抗体，小分子药物具有独特优势：小分子分子量小更易于穿过细胞质膜和血脑屏障，更易于生产被制成口服药片，并且免疫原性低。针对 αsyn 蛋白的 “ 不可成药 ” 特性，利用小分子靶向其上游调控基因实现对病理性 αsyn 蛋白的清除可能为疾病干预提供新方向。

近日 ，复旦大学鲁伯埙课题组同 合作者中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员与复旦大学华山医院王坚教授 在 Science Translational Medicine 杂志上发表题为

MEK1/2 inhibitors suppress pathological α-synuclein and neurotoxicity in cell models and a humanized mouse model of Parkinson

s disease

该研究团队通过工具化合物库筛选 ，鉴定出 MEK1/2 抑制剂 C084 可降低细胞内 αsyn 水平，并通过检测 C084 及其 8 个结构类似物以及一个非结构类似物但同样是 MEK1/2 抑制剂的 C425 对 MEK1/2 激酶活性的抑制与对 αsyn 水平的降低作用，证实了 MEK1/2 抑制剂抑制激酶活性与降低 αsyn 蛋白水平之间存在强正相关性（图1）。

图1 MEK1/2抑制剂和类似物可降低αsyn蛋白水平

MEK1/2 抑制剂降低可溶性与病理性 αsyn 蛋白水平的疗效在 多种细胞系与小鼠原代培养神经元模型 得到了充分验证 。 随后研究团队对其具体的分子作用机制进行了系统的探究，揭示了 MEK1/2-ERK2 信号通路通过独立但互补的双重通路的分子作用机制：一方面通过降低 TFEB 在 Ser142 处磷酸化水平促进其核内表达，进而激活自噬降解可溶性 αsyn 蛋白；另一方面通过抑制 PLK2 激酶 mRNA 水平减少丝氨酸 129 磷酸化 αsyn （ p-αsyn ） 的生成；自噬与 PLK2 共同 介 导 MEK1/2 抑制剂调控 αsyn 聚集体水平（图2）。

图2 MEK1/2抑制剂通过抑制MEK1/2-ERK2通路，促进TFEB核内表达抑制自噬降解可溶性αsyn，并通过抑制PLK2降低p-αsyn生成

为了更加真实模拟 PD 患者的病理特征，该研究团队利用 CRISPR-Cas9 技术，将编码人类 αsyn 蛋白的基因 SNCA 的编码区 敲入 野生型小鼠中 ，构建了一个 全新的人 SNCA 敲入小鼠模型 ，并结合 αsyn-PFF 纹状体注射方法进 行 PD 小鼠造模，并在该 人源化 PD 小鼠中 验证了口服 MEK1/2 抑制剂在挽救多巴胺能神经元死亡、改善小鼠行为学表型及降低包括病理性 αsyn 在内的一系列等分子水平的显著疗效。

综上所述，本项研究通过PD细胞与动物模型实验证明了抑制MEK1/2-ERK2通路可减少病理性αsyn蛋白水平及其相关病理性改变，并在人SNCA敲入小鼠PD模型中口服可过血脑屏障的MEK1/2抑制剂可提供潜在的治疗益处，展现出MEK1/2抑制剂老药新用的临床转化潜力，为PD等共核蛋白病的靶向治疗提供了新思路。

复旦大学生命科学学院博士生王慧兰、王晴、徐浩翔为该论文的共同第一作者。复旦大学生命科学学院鲁伯 埙 教授、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究 员 、复旦大学华山医院 王坚 教授 为共同通讯作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adp4625

制版人： 十一

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