点个赞！复壮医药创始人黄必录发表衰老标志的因果关系重磅综述！棒棒的～

细胞衰老是生物体衰老的微观基础，其机制复杂且备受关注。近期，复壮医药创始人黄必录在《Aging and Disease》期刊发表了一篇题为“Causality of Aging Hallmarks”的研究论文，深入探讨了细胞衰老的根本原因，提出了细胞衰老的端粒DNA 和核糖体 DNA 共调控模型，为衰老研究领域带来了新的视角和理论支持。

一、研究背景：衰老的本质与细胞衰老的“程序性”

衰老是生物体不可避免的过程，与多种疾病的发生发展密切相关。传统研究多聚焦于衰老的表象和部分机制，但对于衰老的根本原因仍缺乏清晰的阐释。该研究从细胞衰老的本质入手，提出衰老是一种“程序性”过程，是由端粒和核糖体DNA（rDNA）通过P53蛋白介导来驱动运行的基因程序。细胞从受精卵开始，基因表达模式分为早期（胚胎发育相关）、中期（维持健康和繁殖）和晚期（导致生理功能紊乱），晚期基因表达模式是退行性疾病的根本原因。这一观点为深入研究细胞衰老机制奠定了基础。

二、端粒与核糖体DNA：细胞衰老的“双引擎”

（一）端粒与rDNA 的不稳定性

端粒DNA 和 rDNA 均属于多拷贝串联重复 DNA 序列，具有高度不稳定性，易因频繁转录等因素丢失拷贝。以往研究多关注端粒缩短对细胞衰老的影响，但忽略了 rDNA 的作用。该研究指出，端粒和 rDNA 的缩短均能通过 P53 通路调控细胞衰老，且rDNA 在衰老中的权重可能大于端粒。

（二）细胞核：细胞衰老的“指挥中心”

细胞衰老的本质是细胞核的老化，细胞质中的各种衰老相关变化是细胞核老化的结果。早期实验表明，将年轻细胞核移植到年老细胞质中，细胞可恢复年轻状态并继续分裂；反之，将年老细胞核移植到年轻细胞质中，细胞则表现出衰老表型且分裂次数减少。此外，端粒和rDNA 位于细胞核内，通过调控 P53 通路影响细胞衰老，进一步证实了细胞核在细胞衰老中的核心地位。

图1：细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控模型

左.染色体上长阵列的端粒和rDNA，P53迅速降解，P53水平低，细胞年轻。

右.染色体上短阵列的端粒和rDNA，P53缓慢降解，P53水平高，细胞衰老。

（三）非分裂细胞的衰老机制

对于一些终末分化的非分裂细胞，如某些哺乳动物的神经细胞等，其染色体DNA 通常不复制，理论上不会出现端粒缩短的情况，但这些细胞仍会逐渐衰老。研究发现，这些细胞中 rDNA 数量会随时间减少，进而通过调控 P53 水平使细胞衰老。例如，果蝇的寿命约为 40 天，其 rDNA 数量在生命周期中会减少一半。rDNA 的这种结构和特性使其成为调控细胞分裂和衰老的第二个“计时器”。

三、基因程序性表达与衰老标志物

细胞衰老过程中，基因表达呈现程序性变化，但基因序列和拷贝数通常保持不变。约1/10 的人类基因启动子含有 P53 结合位点，P53 既能下调蛋白合成总速率，又能作为转录因子沉默或激活众多基因。随着P53 水平随年龄增长而上升，蛋白合成总速率下降，部分基因出现特异性表达变化，导致细胞功能衰退并表现出衰老表型。不同类型的分化细胞具有不同的遗传程序，因此在衰老过程中基因表达模式也存在差异。例如，衰老造血干细胞中约有1500 个基因的表达随年龄增长而显著上调或下调。

四、端粒与rDNA：细胞衰老的“时钟”

端粒和rDNA 数组的缩短是细胞衰老的“时钟”，它们满足作为时钟的所有要求：在细胞分裂时能复制一份传递给子细胞；在生殖细胞中补充长度以满足个体从胚胎发育到衰老的消耗；其缩短速率具有灵活性，可适应不同细胞类型和物种的衰老速率差异；在体细胞中单向消耗，使 P53 沿时间轴产生“浓度梯度”，实现基因的程序性表达；外部因素或基因本身通过影响数组缩短速率发挥作用；端粒和 rDNA 高度稳定，无半衰期，与蛋白质、RNA、线粒体 DNA 和表观遗传修饰等不稳定、有半衰期且处于动态平衡的物质不同，是驱动基因程序性表达的理想材料。

五、对衰老标志物因果关系的重新审视

该研究基于端粒和rDNA 共调控模型，重新审视了衰老的 12 大标志物与 P53 的因果关系。例如，基因组不稳定性并非由端粒或 rDNA 数组过短直接导致，而是 P53 上调后影响 DNMT1 基因表达，进而降低异染色质区域 DNA 甲基化水平，导致基因组不稳定。又如，蛋白质稳态丧失的主要原因是热休克蛋白 HSP70 表达水平下降，而 P53 可通过抑制 SIRT1 基因表达间接降低 HSP70 水平，导致错误折叠蛋白积累。再如，线粒体功能障碍是衰老的后果而非原因，端粒缩短和 rDNA 数组缩短导致 P53 上调，进而抑制 PGC - 1α/β 表达，引发线粒体功能障碍和 ATP 生成减少。

图2：端粒和rDNA通过P53介导的衰老十一大标志

表1：由P53介导的衰老11大标志

六、研究意义与展望

该研究提出的细胞衰老的端粒DNA 和核糖体 DNA 共调控模型，为衰老研究提供了全新的理论框架，有助于更深入地理解细胞衰老的本质和机制。这一模型不仅解释了以往一些关于衰老现象的矛盾之处，还为开发抗衰老干预措施提供了新的靶点和思路。未来的研究可以进一步探索端粒和rDNA 数组缩短的分子机制，以及如何通过干预这一过程来延缓甚至逆转细胞衰老、延长生物体的寿命。

总之，该研究在细胞衰老领域取得了重要进展，其创新性的理论和实验结果为衰老研究注入了新的活力，有望推动该领域取得更多突破性成果。

论文链接：

https://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2025.0541

Bilu Huang , Xiaowen Hu. Causality of Aging Hallmarks. Aging and disease. 2025 https://doi.org/10.14336/AD.2025.0541